Регуляция ферментативной активности - Коэн Ф.
Скачать (прямая ссылка):
В клетках млекопитающих cAMP-ПК является одним из двух ферментов (кроме него еще сАМР-фосфо-диэстераза), которые связывают сАМР с высоким сродством; в различных тканях, даже в тех, в которых метаболизм гликогена имеет очень небольшое значение, свойства cAMP-ПК сходны. В связи с этим выдвинута гипотеза, согласно которой специфичность действующих «через с АМР» гормонов определяется наличием соответствующих рецепторов в плазматической мембране клеток-мишеней и природой физиологических субстратов для cAMP-ПК в этих клетках [49, 50] (рис. 4.14).
Рис. 4.14. Молекулярные механизмы нервной н гормональной регуляции активности клеток прн участии сАМР и кальмодулн-на. Пунктирные линии показывают некоторые стадии, на которых сАМР- н Са2+-кальмодулнновая системы могут действовать параллельно [9].
Г ормональная регуляция
Нервная
регуляция
Активированная _ Активированные ферменте!
протеинкиназа
Фосфори лированные
фосфори лированные ферменты (с модифицированной активностью)
ферменты (с модифицированном активностью)
Физиологические
реакции
Физиологические
реакции
На примере метаболизма гликогена хорошо видно, что если в качестве субстратов выступают ферменты, то фосфорилирование часто приводит к изменению /См для субстрата, К& — для активатора и Ki— для ингибитора. Субстраты, активаторы и ингибиторы могут в свою очередь влиять на скорость реакций фосфорилирования и дефосфорилирования ферментов, усиливая или ослабляя таким образом эффективность ковалентной модификации. Процессы фосфорилирования—дефосфорилирования, влияние аллостерических эффектов и наличие определенных субстратов в совокупности обеспечивают интеграцию внеклеточной (нервной и гормональной) и внутриклеточной информации, что и обусловливает необходимую in vivo активность соответствующего метаболического пути. Степень влияния фосфорилирования на активность определенного фермента in vivo зависит от метаболического состояния клетки. Некоторые ферменты, являющиеся субстратами сАМР-ПК, рассмотрены ниже.
4.8.1. Мобилизация триглицеридов и эфиров холестерола
В ответ на действие гормонов адреналина и глюка» гона триглицериды, находящиеся в жировой ткани, гидролизуются до жирных кислот и глицерина. Таким образом в периоды стресса или голодания мобилизуются энергетические резервы (разд. 4.8.2). Действие гормонов опосредуется сАМР-ПК, которая катализирует фосфорилирование триглицеридлипазы и тем самым активирует ее [51].
Эфиры холестерола в коре надпочечников гидролизуются в ответ на действие адренокортикотропного гормона (АКТГ); при этом образуется' холестерол, необходимый для биосинтеза ряда стероидных гормонов, например кортизола. Гидролиз эфиров холестерола происходит также в желтом теле яичника в ответ на действие лютеинизирующего гормона (ЛГ). Таким образом обеспечивается поступление холестерола для биосинтеза стероидных гормонов — прогестерона и эстрадиола. Оба этих процесса запускаются с по-
мощью сАМР-ПК, которая кавализирует фосфорилирование (активирование) гидрвлазы эфиров холесте-рола [52].
Интересно отметить, что триглицеридлипаза жировой ткани и гидролаза эфиров холестерола в коре надпочечников и в желтом теле яичника — идентичные ферменты [53]. В данном случае ответ на действие гормонов обусловлен не только типом рецептора и фосфорилируемого фермента, но и природой субстрата гидролазы в клетке-мишени.
4.8.2. Регуляция образования глюкозы в печени млекопитающих глюкагоном
Глюкагон — гормон, секретируемый а-клетками поджелудочной железы при пониженном содержании глюкозы в крови (т. е. при голодании); он повышает уровень глюкозы в крови, стимулируя гликогенолиз и глюконеогенез в печени. Мобилизация гликогена в печени осуществляется таким же путем, как и при действии адреналина в скелетной мышце, т. е. в результате стимуляции гликогенолиза. Стимуляция глюконео-генеза также опосредована участием сАМР-ПК и включает фосфорилирование 6-фосфофрукто-2-киназы (ФФрК-2), фруктозо-2,6-бисфосфатазы (Фр2,6Фаза) и пируваткиназы.
ФФрК-2 и Фр2, бФаза — ферменты, участвующие в образовании фруктозо-2,6-бисфосфата (Фр2,6Ф) и его дефосфорилировании. Это соединение было открыто только в 1980 г. [54]; оно представляет собой мощный аллостерический активатор 6-фосфофрукто-1-киназы (ФФрК-1) и одновременно ингибитор фруктозо-1,6-бисфосфатазы (Фр1,6Фазы). Фр2,6Ф активирует ФФрК-1, снижая Км для фруктозо-6-фосфата и увеличивая для АТР, и ингибирует Фр1,6Фазу, увеличивая Км для фруктозо-1,6-бисфосфата. В обоих случаях Фр2,6Ф действует синергично сАМР, который также является аллостерическим активатором ФФрК-1 и ингибитором Фр1,6Фазы (рис. 4.15).
В результате действия глюкагона, опосредованного сАМР-ПК, происходит ингибирование ФФрК-2, акти-
Глюкагон
I
