Старение и биологические возможности организма - Фрольнис В.В.
Скачать (прямая ссылка):
Биосинтез белка — сложный многозвеньевой процесс — начинается с образования информационной РНК и заканчивается сборкой готовой белковой молекулы. Специальный анализ показал, что все особенности угасания генетической индукции в проведенных опытах связаны с изменением считывания информации с молекулами ДНК, с процессами транскрипции, т. е. с процессами, определяемыми уровнем геномной регуляции. Об этом свидетельствует то, что в ходе длительного введения гормона происходит не только снижение новообразования фермента, но и снижение обновления отдельных фракций РНК. В нашей лаборатории было показано, что при длительном введении гидрокортизона у старых животных быстрее развивается снижение синтеза информационной и рибосомальной РНК, подавление процесса транскрипции.
Описаный феномен — ограничение работоспособности гена — может объяснить многие возрастные сдвиги обмена и функции. Он раскрывает важнейший молекулярный мехапизм сокращения приспособительных возможностей клетки и организма при старении.
4. В трех приведенных выше пунктах получило экспериментальное подтверждение положение об изменении регулирования активности генов при старении. Эти изменения ведут к количественным сдвигам в биосинтезе белка, к снижению потенциальных возможностей, работоспособности отдельных генов.
96
Генно-регуляторная гипотеза объясняет возможные и реальные качественные сдвиги в биосинтезе белка при старении. Они выражаются в изменении полипептидного состава отдельных белковых молекул при старении и в изменении соотношения количества различных белков.
В последние годы установлено, что существуют ре-гуляторные гены, кодирующие синтез отдельных полипептидов, входящих в состав белков, построенных из субъединиц. Вот почему изменение в регуляторных генах при старении может вести к неравномерному изменению синтеза различных полипептидов и полипептидного состава белка. Это ведет к качественным изменениям в белковой молекуле, в ее вторичной структуре, к изменениям ее важнейших свойств. Среди белков лучше других изучен гемоглобин. Этот белок обеспечивает транспорт кислорода в организме. Он синтезируется в специальных клетках, предшественниках эритроцитов — эритробластах. Молекула гемоглобина состоит из четырех полипептидных цепей. Существуют три типа полипептидных цепей: а, р и у, каждая из которых кодируется отдельным геном. В зависимости от регуляции активности этих трех генов и от синтеза той или иной полипептидной цепи образуются молекулы гемоглобина с различными свойствами.
Гемоглобин взрослого человека состоит из двух а и Р-полипептидов (а2, р2). У эмбрионов человека структура гемоглобина иная. Она состоит из двух а и двух ^-цепей (а2, ^2)- Это так называемый фетальный гемоглобин. Он по своим свойствам во многом отличается от гемоглобина взрослого человека и обладает сродством к кислороду при меньших величинах парциального давления. В старости содержание фетального гемоглобина увеличивается. Следовательно, в старости в молекуле гемоглобина чаще сочетаются иные, чем у взрослого человека, полипептидные цепи. Известно, что образование фетального гемоглобина увеличивается при кислородном голодании. Быть может, возникающее при старении кислородное голодание — гипоксия — стимулирует образование фетального гемоглобина. Как бы то ни было образование его свидетельствует об изменении вторичной структуры молекул гемоглобина, связанном со сдвигами в системе генетической регуляции.
Удачным объектом для изучения связи возрастных изменений вторичной структуры белка со сдвигами в ре-
4 В. В. Фролькис
97
гуляции генов является молекула фермента лактатдегид-рогеназы (ЛДГ). Фермент этот присутствует во всех клетках позвоночных и играет большую роль в превращении углеводов. Он регулирует переход пировиноград-ной и молочной кислот друг в друга. Многие ферменты, в том числе и ЛДГ, существуют в нескольких разновидностях. Это так называемые изоферменты. Изоферменты, в частности ЛДГ, отличаются тем, что состоят из разных субъединиц, кодируемых отдельными генами. Благодаря различию в структуре изоферменты более оптимально приспособлены к «работе» в том или ином органе.
Изучение структуры изоферментов ЛДГ свидетельствует о том, что ее субъединицы кодируются несколькими структурными генами, связанными с различными генами-регуляторами. За счет этого в молекуле ЛДГ могут сочетаться различные субъединицы, определяя и различия в свойствах фермента.
При старении, как показал А. Я. Литошенко, в связи с изменением регулирования генома возникают сдвиги в соотношении субъединиц в ЛДГ.
Как видно из рис. 9, в старости изменяется соотношение Н и М-типов субъединиц лактатдегидрогеназы в сердце, печени и скелетных мышцах. Так, в сердце нарастает содержание субъединиц Н-типа и снижается — М-типа, в мышцах и печени — паоборот. Эти возрастные сдвиги можно объяснить перераспределением активности отдельных генов-регуляторов. При старении может изменяться и структура самой полипептидной цепи за счет неполного считывания информации со структурного гена.
Подобные изменения могут решающим образом сказаться на основных свойствах белковой молекулы — на активности ферментов, сократительной способности мышечного белка — миозина, на эластичности белков соединительной ткани — коллагена и эластина.
