Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
[Pj,t/c/i.ed. A
к k > к in /
4 j г г/
U
t, усл.ев.
to
^макс t t, уел.ей.
Рис. 10.5. А. Кинетические кривые изменения концентраций основных компонентов рецепторно-ферментной системы в условиях введения в момент времени to лиганда L при различных соотношениях к4 > k;n по степени возрастания отличий от точки 1 к точке 4; точка 4 - k;n = 0. Б - изменение концентрации ключевого метаболита Р при различных соотношениях к4 и к;п (см. А) после отмены эффектора в момент tj. В-изменение концентрации ключевого фермента Е: [Е]ст о ~ исходная концентрация фермента; Д[Е]тах - максимальное увеличение концентрации фермента в момент времени tmax! ДЕГ - изменение концентрации фермента в момент t' >tmax, причем ДЕГ < ДЕтах
действии наркотического вещества). Отклик Р определяется изменением концентрации фермента ([Е]), которая при постоянной 1<5 зависит от соотношения констант kjn и к4 (рис. 10.5).
Краткие выводы и обсуждение результатов. Проведенное нами рассмотрение модели двойного действия даже в простейшем варианте позволяет заключить, что она достаточно удовлетворительно дает качественное совпадение поведения [E](t) и [P](t) с поведением реальных метаболитов при вводе и отмене наркотика (см. рис. 10.1).
В режиме введения и длительного действия эффектора такое поведение системы, при котором ингибирующий эффект наркотика компенсируется и система приходит в исходное состояние по продукту, определяется функцией, характеризующей приток фермента. В рамках моделей с отрицательной обратной связью такое поведение возможно, только когда скорость изменения концентрации Е имеет нулевой порядок по ферменту. .Это кажется нам маловероятным.
В модели двойного действия анализ переходного процесса после отмены наркотического вещества приводит к выводу, что
режим резкого роста [Р] возникает в случае, когда характерное время процессов деградации для Р и Е сильно различается. Экспериментальные данные подтверждают этот вывод: время
нейрогормонального воздействия эффектора на уровень метаболитов обычно не превышает нескольких минут, а время жизни белковых молекул измеряется часами.
Выяснено также, что необходимым условием формирования зависимости является медленная инактивация рецепторной системы: без этого невозможна наработка избыточной концентрации Е при воздействии, уровень которой и определяет амплитуду скачка Р после отмены воздействия.
Таким образом, результаты математического приближения процесса позволили выявить два необходимых кинетических принципа:
1) принцип максимального различия характеристических длительностей действия веществ по различным направлениям;
2) принцип медленной десентизации рецепторно-ферментных си<-сем, через которые реализуется эффект наркотика.
Вывод об отсутствии изменений опиоидных рецепторов при длительном введении морфина и формировании физической зависимости нами был. подвергнут специальной экспериментальной проверке (Зайцев и др., 1986а).
Х.З. ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ МОРФИНА НА СВОЙСТВА ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
С целью проверки высказанного в предыдущем разделе предположения об отсутствии изменений рецепторов, опосредующих наркотический эффект, был поставлен следующий эксперимент: крысам-самцам линии Wistar в течение 10 дней вводили в возрастающих концентрациях морфин, затем на 11-й день их декапитировали и из мозга стандартным методом получали препарат мембран, который в дальнейшем использовали для изучения связывания с рецепторами морфина, D-Ala2, D-Leu5-9H-кефалина. и этилкетоциклазоцина. Развитие устойчивости к морфину подтверждали с помощью измерения порога болевой чувствительности, оцениваемого по реакции на термическое раздражение хвоста по методу, предложенному в работе (D’Amour, Smith, 1941). Для этой цели исследовали анальгетическое действие морфина при его первом введении в дозе 10 мг/кг и повторно в той же дозе на 10-й день последовательного введения этого наркотического анальгетика в возрастающих дозах. В контрольной серии опытов крысам подкожно вводили физиологический
1 !•••[• в соответствующем объеме.
При продолжительном введении морфина в возрастающих
дозах по использованной нами схеме у крыс, как известно, вырабатывается устойчивость к морфину, а также физическая зависимость (Snell, Moses, Hughes, 1984; Young, Khazan, 1984). Развитие устойчивости было подтверждено в наших экспериментах. Действительно, если первое введение морфина в дозе 10 мг/кг вызывало у животных 100%-ю анальгезию, сохраняющуюся в течение 60-90 мин, то введение морфина в этой же дозе на 10-й день исследования не сопровождалось изменениями порога болевой чувствительности, оцениваемого по длительности латентного периода реакции отдергивания хвоста в ответ на его термическое раздражение сфокусированным пучком света. Помимо этого, у животных, длительное время получающих морфин, на фоне его отмены наблюдается ряд характерных симптомов, свидетельствующих о развитии физической зависимости, которые особенно легко провоцируются введением налоксона.
