Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Зайцев С.В. -> "Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы " -> 84

Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.

Зайцев С.В., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы — МГУ, 1993. — 256 c.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка): narkomaniya1993.djvu
Предыдущая << 1 .. 78 79 80 81 82 83 < 84 > 85 86 87 88 89 90 .. 108 >> Следующая

[Р]с
Vp
+
k2[E]c
ki ki(l + m[R]i/k3)’
(10.30)
[E]ct.i = (VE + Mm[R]CTil)/k4, [R]CTl = [R]CT.0 = VR/k5. (10.31)
Немедленно после начала воздействия произойдет снижение уровня Р в результате ингибирования. Правая часть в уравнении для Р скачкообразно уменьшается из-за появления [В] —m[R] в знаменателе члена к2[Е]ст0/(1+[В]/к3). Последующий рост уровня Е компенсирует этот эффект, для чего необходимо выполнение условия [Е]ст.1 = [Е]ст.о(1+[В]/кз), которое, как следует из алгебраических преобразований, определяется видом функции Ve- В приближениях, используемых нами, Ув=Мк3. В этом случае концентрация Е выходит на новый стационарный уровень, такой, при котором концентрация Р принимает исходное значение, т.е. Д[Р]СТ = [Р]ст.о — [Р]ст.1 — 0. Вместе с тем, как видно из решений системы (10.25)-(10.28) для этих компонентов, такое их поведение реализуется при (1 /кi) < (1/к4), т.е. когда характерное время изменения [Р] меньше аналогичного времени для [Е]:
[Е](1) = [Е]сх 1 +- ([Ejcr.o - [E]CT.i) ехр(—k4(t - t0)),
Pj(t) = [Р]ст.1 + (([P]ctO-[P]cti)-208
exp( —k4('t. - tn)). (10.3:!)
Процесс после отмены воздействия также понятен из элементарных соображений. Е монотонно убывает до прежнего уровня, а Р возрастает до максимума, а затем падает до прежнего уровня. Достигнутые к моменту отмены ti значения [Р]( 11) и [E](t-i) используются в качестве начальных условий для переходного процесса возврата в состояние ([Р]Ст.о, [Е]-т о)- Кинетика перехода записывается выражениями, аналогичными (10.32) и (10.33). При условии kj к4 наблюдается резкий рост Р после отмены воздействия: производная для [Р] скачком возрастает из-за прекращения ингибирования, а медленный спад избытка фермента “быстрая’’ переменная [Р] на малых временах не чувствует.
Если отмена происходит к моменту достижения компенсации по метаболиту ([P](ti) стало близко к [Р]ст.о)- то [P](t) описывается соотношением
[P](t) — [Р]ст о — [([E](tj) — [Е]ст o)k-2/(ki — k4)]exp(—ki(t — 4)) + +[(И(11) — 1Е]0Т 0)^2/(k 1 — k.j)]ехр( —k4(t, — t!)). (10.3-1)
Значение Д[Е] = [E](t 1) — [Е]ст о, т.е. избыточная наработка, фермента к моменту отмены определяет амплитуду и зменения [Р]. Скачок концентрации I’ будет интерпретироваться в дальнейшем как модельное проявление синдрома абстиненции.
Рассмотрим величину D - максимальное отклонение [Р] о г уровня стационарного состояния до начала введения эффектора, Деленную на [Р]ст(Ь
как характеристику синдрома абстиненции. Эта величина зависит от разности [E](ti)-[EjCT о ~ величины отклонения фермента от нормы. Если длительность воздействия наркотика (ti-Lo) достаточно велика по сравнению с временами установления ста
где tmnx - момент максимального отклонения [Р]. При kj J>> k4 разность экспонент близка к 1, что позволяет упростить (10.
ID - ([Р]
max
[Р]ст.0)/[Р]ст О
(10.35)
циопара по [Р] и [Е] (1/kj и 1/к4), то для оценки D сверху можно положить [E](t 1) —[Е]ст.1, [P](ti)=[P]CT ь тогда
n = f([E],;Ti-[E]t.To)k2/(k,-k.,)]x
ехр( к 4 t-max) ^ 1 ^ max )]/[! ]сч 1Ь *10 ¦ >(>)
D = Mm(VR/k5)(ki/k4)/(V1) -f VF,kv/k.,). 209
Из выражений (10.36) и (10.37) видно, что величина D определяется отношением ki/к4 и, следовательно, эффект отмены наркотика тем выше, чем больше это отношение. Режимы с ненулевой инактивацией рецепторной системы дают меньший эффект при отмене воздействия. Действительно, в этом случае концентрация фермента в новом стационарном состоянии определяется выражением: Д[Е] = [Е]схл — [Е]ст о = MmVR./(k4(k5 + mkjn)), из которого видно, что при больших k;n значение [E]CT.i близко к [Е]ст.о (рис. 10.5, Б,В), и, следовательно, в этом случае при отмене лекарственного вещества значение Р не изменится. В промежуточных случаях для значений kjn модель также позволяет оценить эффект после отмены лиганда, причем амплитуда скачка Р после отмены зависит теперь от момента отмены и оказывается во всех случаях меньше амплитуды скачка Р при отсутствии инактивации. Дело в том, что при kin=0 при воздействии наркотика значение [R] в модели начинает убывать по экспоненциальному закону:
[R] = ir“7~[---h Г7Г^"Т~Т exP(~(k5 + mkin)(t - t0)). (10.38)
k5 + mkin к5(к5 + mkin)
Поэтому значение [E](t), согласно системе (10.25)-(10.28), будет определяться разностью двух экспонент:
rFl _ Ve MmVR________________MmVR(k4 - k5)
k4 k4(k5 + mkin) k4k5[k4 - (k5 + mkm)j 6Xp^ 4'
+ Й(Ь + ткЛ eXp(-(k5 + - t0))' (1°'39)
Из соотношения (10.39) следует, что максимальное значение избыточной наработки фермента в случае kjn—0 всегда меньше, чем при отсутствии инактивации рецепторной системы (рис. 10.5). При этом можно показать (аналогично тому, как это было сделано при рассмотрении отклонения [Р]), что для наработки .избытка фермента необходимо выполнение условий
k5 + mkin<k4, (10.40)
,т.е. сумма констант, определяющих отток из системы рецептора,, должна быть значительно меньше константы скорости деградации фермента, причем время жизни рецептора не должно значительно превышать время его инактивации в присутствии лиганда. После отмены введения вещества поведение Р в зависимости от времени описывается приведенным выше выражением (10..>4) (инактивация рецепторной системы сказывается лишь при
Предыдущая << 1 .. 78 79 80 81 82 83 < 84 > 85 86 87 88 89 90 .. 108 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed