Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
Лекарство или наркотик L взаимодействует со специфической к нему рецепторной системой R. Рецепторная система влияет на функционирование обобщенного фермента Е (например, ингибирует его), он в свою очередь влияет на синтез или секрецию обобщенного метаболизма. Это могут быть, как выше было отмечено, сАМР нейротрансмиттеры, или факторы роста. Упомянутое выше влияние лиганда-наркотика реализуется через лиганд-рецепторный комплекс В, концентрация которого пропорциональна уровню [R] и является функцией от [L].
В модели двойного действия рецепторная система влияет и на синтез фермента, причем таким образом, что компенсируется в какой-то мере непосредственное ингибирование Е. В отличие от этого в модели с отрицательной обратной связью компенсаторный фактор реализуется через продукт Р, который влияет на уровень Е. Структура такого взаимодействия близка к модели “оперона", анализ которой был проведен в работе (Goodwin, 1963; Griffith, 1968).
Поскольку, как это следует из предыдущего анализа (раздел
Х.1), для биосистем, в которых проявляется феномен физической {ависимости от наркотика, предпочтительной является модель двойного действия, при дальнейшем анализе основное внимание будет уделено именно этой модели.
Считаем, что для каждого компонента модели (R, Е, Р), как в любой открытой подсистеме организма, существует независимый приток с интенсивностью соответственно Vr, Ve, Vp. Считаем их не зависящими от времени в данной модели. Считаем также, что все компоненты имеют независимые от внутренних взаимодействий пути вывода, интенсивности которых обозначим Fr, Fe, Fp соответственно для рецепторной системы, фермента и продукта. Используем предположение о том, что уровень S субстрата -предшественника метаболита Р достаточно высок и не влияет на колебания Р при изменениях L.
Обобщенная математическая модель воздействия наркотика. Рассмотрение баланса для уровня концентраций R, Е и Р позволяет получить систему обыкновенных дифференциальных уравнений и алгебраическое соотношение для пересчета уровня лиганда в уровень комплекса В:
ад = VR- Fr([R]) - Fin([R],[L]), (10.21)
dt
d[E] = Ve --- Fe([E]) + Fi([E],[B]), (10.22)
dt
d[P] = Vp- FP([P]) + F2([P],[E],[B]), (10.23)
dt
[B] = F3([R], H). (10.24)
Дополнив систему (10.21)-(10.24) начальными условиями и моделируя воздействие L заданной функцией времени, получаем возможность изучить поведение компонент Р и Е. Вырождение уравнения для [В] в алгебраическую связь (квазистаиионарность) объясняется пренебрежимой малостью времен комплексообразования (секунды) по сравнению с временами остальных процессов. Члены в правых частях дифференциальных уравнений для [R](t), [E](t', [Р](t), задающие взаимодействия компонент, в общем виде представляют собой нелинейные функции. Феноменологически подобные взаимодействия описываются монотонно возрастающими функциями, график которых в простейшем случае имеет вид гиперболы. Для конкретных лигандов и рецепторов есть возможность конкретизировать вид функций.
Анализ моделей: рассмотрение переходных режимов. Поскольку мы полагаем, что состояние системы определяется уровнем концентрации ключевого метаболита Р (см. рис. 10.1, 10.2). рассмотрим поведение исследуемых систем в условиях переходных режимов: а) отклонение концентрации продукта от исходного стационарного уровня вследствие введения наркотика; б) восстановление стационарного уровня [Р] до исходного при длительном действии препарата; в) изменение концентрации продукта из-за отмены действия вещества в рамках модели двойного действия.
Поведение фактора L, имитирующее введение и прекращение ввода наркотика, задавалось в модели ступенчатой функцией:
[L] = 0 для t < t0; [L] = L0 для t0 < t < t{;
[L] = 0 для t > tx.
Для функций, определяющих скорости деструкции и инактивации основных компонентов системы, рассмотрим линейные приближения, т.е. Fi=M[B], Fe=k4[E], Fp=ki[P], Fr—k5[R], Fm^kin[В], и предположим, что влияние В на Е идет по механизму неконкурентного ингибирования, характеризуемого константой
к3. Тогда для модели двойного действия получим систему d[P]
dt
т
dt
d[R]
= VP-ki[P] + k2[E]/(l + [B]/k3), = VE-k4[E] + M[B],
= VR-k5[R]-kin[B],
dt
[B] = m[R],
(10.25)
(10.26)
(10.27)
(10.28)
где m=l/(l+K/[L]) - уравнение (10.21), k2=kKaT[S]/(k3(Km+[S])).
Таким образом, при отсутствии инактивации рецепторов, находящихся в комплексе с лигандом (к;п=0), до начала воздействия (рис. 10.2) система находится в устойчивом стационарном состоянии
[Р]ст.о - (VP + VEk2/k4)/k1) [Е]ст 0 = VB/k4) [R]ct.o = VR/k5,
(10.29)
которое дает начальные условия для переходного процесса после начала воздействия, когда компоненты будут стремиться к новым стационарным состояниям
