Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
Во-первых, в моделях с отрицательной обратной связью консервативность в система по [Р]ст возможна только в том случае, если в системе (10.2)-( 1U.3) d[E]/dt не зависит от концентрации Е (так, к4=0). Это предполагает нулевой по Е порядок скоростей изменения концентрации фермента, что в реальных системах кажется маловероятным.
Во-вторых, в ¦•лучае моделей двойного действия консервативное поведение системы определяется типом функций, характери зуюгцих “второе” действие эффектора. Так, “второ-' действие эффектора было симбатио (10.17) либо антибатно (10 16) го “первому" действию - влиянию на активность Е. Вероятно что в регуляторных биохимических системах такого рода соотношении могут быть соблюдены.
В-третьих, оба рассмотренных типа моделей даюг устойчивые состояния равновесия [Р]ст и [Е]ст. Однако, как видно из проведенного анализа, в отличие от моделей двойного действия. где состояние равновесия всегда соответствует устойчивому узлу в случае моделей с отрицательной обратной связью, состояния равновесия при некоторых соотношениях параметров отвечают устойчивому узлу, при других - устойчивому фокусу Вместе с тем в присутствии L и соответствующих измененных параметрах, например k'aT(L), может наблюдаться переход от состояния устойчивого узла к состоянию устойчивого фокуса либо наоборот. Следствием этого является возможность появления н системе затухающих колебаний [Р] и [Е] в процессе восстановления исходной концентрации [Р]ст-
В-четвертых, кинетические модели адаптации с отрицательной обратной связью и двойного действия были выбраны нами в качестве простейших моделей на основании анализа многочисленных гипотез о механизме действия физиологически активных веществ, в частности наркотической .природы. Развитие толерантности. возможно, связано со свойством консервативности системы, обсуждаемым в этой статье. Эффект отмены может определяться изменением концентрации фермента.
Механизм двойного действия обеспечивает консервативность системы не только по ключевому продукту Р, но и по ключевому ферменту Е при условии, что “второе” действие эффектора
направлено на регуляцию оттока продукта и выполняется соотношение вида (10.20). Несмотря на то что такого рода механизм отвечает “идеальной” толерантности и консервативности системы к веществам, вызывающим физическую зависимость, он неприменим. Действительно, отсутствие изменения Ест в процессе адаптации системы приводит к тому, что при отмене введения соединения не будет наблюдаться синдром отмены препарата (см. Х.2), характерный для явления физической зависимости. Следовательно, в отличие от всех остальных вышеперечисленных механизмов, объясняющих на простейшем уровне и адаптацию к веществу, и зависимость от него, последний механизм объясняет только толерантность.
Несмотря на то что большинство предположений о механизме адаптационного поведения системы исходят из наличия регуляции по принципу отрицательной обратной связи (Wikler, 1980; Koob, Bloom, 1988; Martin, 1968), по нашему мнению, большего внимания заслуживает и механизм двойного действия вещества (Goldstein, 1961; Варфоломеев, Зайцев и др., 1989; Varfolomeev, Zaitsev, 1989). Действительно, помимо данного кинетического анализа в пользу механизма двойного действия веществ говорят и следующие результаты.
1. Для многих соединений в организме имеется несколько типов рецепторов, с которыми то или иное вещество эффективно взаимодействует (например, опиоидные fi-, 6-, х-рецепторы и их подтипы) (Kosterlitz, 1985; Зайцев, Курочкин, Варфоломеев, 1987). Если предположить, что через один тип рецепторов осуществляется регуляция активности ферментной системы Е, а через другой - влияние на приток или отток Е, то поведение системы в ответ на введение эффектора и будет соответствовать механизму двойного действия.
2. Все больше накапливается экспериментальных результатов. показывающих, что взаимодействие вещества с одним типом рецепторов может привести к генерации двух (а возможно и более) внутриклеточных сигналов (Nicoll, 1988; Yatani et al.,
1988). Соответственно если один сигнал дает изменение активности ферментной системы, а другой - изменение концентраций ее компонентов, то мы имеем классический случай регуляции по механизму двойного действия.
3. Инкубация клеток NG 108-15 с дибутирил-сАМР (проникающий в клетку аналог ключевого продукта сАМР, обладающий всеми его активностями) не приводит к увеличению концентрации и активности ключевого фермента - аденилатциклазы (Noronha-Blob et al., 1986) в отличие от рецепторопосредованного влияния на аденилатциклазу опиатов. Это позволяет предположить, что увеличение концентрации и активности аденилатциклазы у клеток NG 108-15 при продолжительном действии на них опиатов происходит не по механизму с отрицательной обратной связью, а. вероятно, по механизму двойного действия вещества.
Х.2. КИНЕТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ПОВЕДЕНИЯ РЕЦЕПТОРНО-ФЕРМЕНТНОЙ СИСТЕМЫ В УСЛОВИЯХ ФОРМИРОВАНИЯ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Х.2.1. Компоненты кинетических моделей и их интерпретация
