Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
1.6. СУПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ В
РЕЦЕПТОРНО-ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМАХ
Существенным свойством ряда рецепторно-ферментных клеточных систем является суперчувствительность (суперкоопера-тивность) к незначительным изменениям концентрации эффектора (Kaplan et al., 1979; Варфоломеев, Зайцев, Мевх, 1986; Koshland, 1987; Kowalska, Rao, Disa, 1988; Вржещ с соавт., 1989; Chatila et al.,
1989). Под суперчувствительностью в данном случае понимается чувствительность биосистемы к эффектору более высокая, чем та, которую можно было бы ожидать, исходя из классической гиперболической зависимости Михаэлиса-Ментен (рис. 1.3). Кинетический анализ показывает,что суперчувствительность системы может быть связана как с кооперативными свойствами отдельных ферментов (Курганов с соавт., 1987), так и с кинетической коо-перативностью рецепторно-ферментной системы (Koshland, 1987).
Кооперативность. Простейшим примером суперчувствитель-ных свойств биосистем является кооперативное взаимодействие
нескольких молекул лиганда с одной биомакромолекулой. Ряд ферментов-компонентов рецепторно-ферментных систем, участвующих в формировании клеточного ответа, обладают этими свойствами. Типичным примером является ключевой фермент фосфо-инозитидного каскада - протеинкиназа С. Коэффициенты Хилла (пн) при действии эффекторов на этот фермент достигают 1 - для ненасыщенных жирных кислот и их продуктов (Мальцева с соавт.,
1990) и 8-11 - для фосфатидилсерина (Newton, Koshland, 1989).
Суперчувствительность в . , л
лрахидонооая кислота, мкм
'max
1,0
0,5
зоо
—г~
600
. 1
о2
1,2
2,4 А 23187, мкМ
рецепторно-ферментных системах. Рассмотрение, проведенное выше, показало, что существенными свойствами рецептор-но-ферментных систем является наличие, с одной стороны, механизмов усиления сигнала (каскады с участием ферментов, ионных каналов, автокатализ и т.п.), с другой стороны -- механизмов его инактивации, во многих случаях посредством ковалентной модификации компонентов рецепторно-ферментных систем. Наличие двух типов механизмов лежит также в основе суперчувствительности рецептор-но-ферментных систем к действию лигандов.
Во-первых, суперчувствительность может иметь место в том случае, когда лиганд действует прямо или рецепторопосредова-но на ферменты Ei и Е2, катализирующие последовательные реакции, включающие процессы взаимопревращения фермента Е из неактивной формы Е; в активную Еа, например, путем его ковалентной модификации: фосфорилирования-дефосфорилироЕ:шия, метилирования-деметилирования (Shenolikar, 1988: Koshland. 1988; Sanders, Koshland, 1988; Schofield, Abbott, 1989). Максимальную чувствительность система имеет тогда, когда лиганд L активирует фермент Ei и ингибирует фермент Еч:
Рис. 1.3, Зависимость начальной скорости агрегации тромбоцитов от концентрации арахидоновой кислоты (V0) и Са^-ионофора (0) (данные работы Вржещ и др.. 1989)
(1.9)
При этом следует отметить, чго одновременное илияние эф-фектора на Ei и Е2 (с противоположной направленностью лиганда) дает более высокую чувствительность, чем влияние только на один фермент. С другой стороны, значительная чувствительность в схеме (1.9) достигается только в том случае, когда Е( и Е2 функционируют в режиме насыщения субстратом (так называемая суперчувствительность при нулевом порядке реакций) и влияние лиганда направлено на изменение максимальных скоростей ферментативных процессов (\’„,1 • Vm9), а не констант Михаэлиса (Kml, Кт2) (Cardenaas, Cornish-Bowden, 1989) Помимо того, фермент Е2 должен ингибироваться лигандом при более низких концентрациях, чем те, при которых происходит активация фермента Ei. Теоретически при соблюдении всех этих условий суперчувствительность системы может достигать величин с 11ц—80U (Cardenas, Cornish-Bowden, 1989).
Во-вторых, наличие нескольких циклов каскада, часто присутствующих в рецепторно-ферментных системах (см. выше):
может приводить к дополнительному увеличению чувствительности системы к лиганду (Coldbeter, Koshland. l98i).
В-третьих, существование автокагалитпческих процессов при функционировании рецепторно-ферментных систем также дает широкий простор для реализации феномена, сумерчувствительнос-ти (Goldbeter, Segel, 1977; Meyer. Wensei. Streyer, 1990': Типичными примерами такого рода систем являются автокаталитические реакции образования вторичных посредников в системах фосфоино-.зитиднпго и арахидонового каскадов. Здесь продукты гидролиза липидо: соответственно фосфолипазами С и А о - инозиттрифос-фат и арахидоновая кислота активируют мобилизацию Сяг + из внутриклеточного депо; Са" ‘ в свою очередь активирует фе -фолипазы и т.д. (Вигдоупе, Cheer. Sullivan. 1987: Meyer, Streyer.
1988). Во многих случаях в акте каталитических системах мае людается осцилляция компонентов (Goldbeter. Segel, 1988; Meyer. Streyer, H)«8).
