Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
Как отмечалось в гл. III, Ротман, Вестфол и Вот (Rothman, Westfall, Vaught, 1982) предложили аллостерическую модель взаимодействия между центрами связывания опиатных алкалоидов и опиоидных пептидов. Полученные нами результаты указывают на то, что тетрагидроизохинолины и 3-аминотетралины ингибируют связывание опиоидных пептидов так же, как морфин и его структурные аналоги, т.е. по аллостерическому механизму. Вполне вероятно поэтому, что производные тетрагидроизохинолина и 3-аминотетралина и опиаты взаимодействуют с идентичными участками /х-рецепторов, а опиоидные пептиды - с другими участками. Существует, однако, и другая возможность. Поскольку тетрагидроизохинолины и 3-аминотетралины ингибируют связывание 3H-DAGO в высоких концентрациях, можно допустить, что в этих условиях они проявляют мембранотропные свойства и изменяют физико-химические свойства клеточных мембран, что вторично приводит к изменению лигандсвязывающих свойств рецепторов. Исключить эту возможность можно, лишь проводя опыты по ингибированию связывания меченых производных тетрагидроизохинолина и 3-аминотетралина морфином и опиоидными пептидами.
Для дальнейшей характеристики взаимодействия тетрагидро-хинолинов и опиоидов на уровне мембранных рецепторов мы провели эксперименты по изучению эффектов Na+ на ингибирование связывания 3Н-налоксона с опиоидными рецепторами сальсолино-лом и D-тубокурарином. В присутствии Na+ кривые ингибирования связывания 3Н-налоксона тетрагидроизохинолинами сдвигаются вправо, т.е. в этом отношении, как и в фармакологических тестах, эти вещества ведут себя как опиоидные антагонисты.
Все приведенные в табл. 9.1 вещества способны взаимодействовать с какими-то отличными от опиоидных рецепторами, причем с более высокой аффинностью. D-тубокурарин является бло-катором Н-холино- и дофаминовых рецепторов, (+)-бремазоцин -лигард а- и фенциклидиновых рецепторов, (+)- и (—)-бикукул-лин - антагонисты ГАМК, (+)-бульбокапнин, (+)-бутакламол и (+)-апоморфин - антагонисты, а (—)-апоморфин и 5,6-АДТН -агонисты дофаминовых рецепторов, 8-ОН-ДПАТ - агонист се-ротониновых рецепторов. Можно предположить, что структуры тетрагидроизохинолина и 3-аминотетралина определяют способность веществ вступать в обратимые взаимодействия с белками, в том числе с рецепторами. В процессе эволюции некоторые белки приобрели способность принимать конформации, особенно выгодные для связывания лишь некоторых веществ этих классов. Параллельно происходила эволюция лигандов и усиление стереоселективности. Обращает внимание повышение связывания 3Н-DAGO в присутствии 10~6 сальсолинола, (+)- и (—)-бикукуллина, (+)-бутакламола и (+)-бульбокапнина, что, возможно, объясняется аллостерическими эффектами, возникающими в результате взаимодействия низких доз перечисленных веществ с неопиоид-ными рецепторами.
Полученные нами данные делают актуальным изучение участия опиоидергической системы в развитии зависимости от алкоголя, алкалоидов и фармпрепаратов и исследование механизмов анальгезии при введении миорелаксантов типа D-тубокурарина и ряда других аналогов. Поскольку аффинность производных тетрагидроизохинолина и 3-аминотетралина по отношению к опио-идным рецепторам значительно уступает аффинности опиатов и опиоидных пептидов, весьма важным является вопрос, образуются ли эти вещества в условиях in vivo в таких количествах, при которых они способны занять достаточную для индукции фармакологического ответа фракцию рецепторов. До настоящего времени этот вопрос решен положительно только для сальсолинола (Myers, 1985). Имеются данные, что тетрагидроизохинолины, в частности сальсолинол, в высоких концентрациях присутствуют в некоторых продуктах, например в бананах, соевом соусе, шоколаде. Поэтому не исключено, что они могут поступать в организм элементарным путем.
Как нам кажется, полученные результаты вносят вклад в изучение эволюции опиоидергической системы и систем, в которых используются другие медиаторы межклеточной коммуникации, в частности дофаминергической системы.
Выше были изложены факты и воззрения, касающиеся роли опиоидной системы в развитии пристрастия к алкоголю. В своей совокупности они позволяют сделать заключения, что изменения в опиоидной системе играют важную роль в патогенезе алкоголизма. Столь же очевидно, однако, что большое значение имеют
и другие эффекты этанола. Все же весьма вероятно, что, блокировав индуцированные этанолом изменения в опиоидной системе медикаментозно или иным способом, можно предотвратить развитие алкоголизма или по крайней мере не допустить сильного опьянения и добиться существенного ослабления синдрома алкогольной абстиненции. Эта задача ждет практического решения.
Роль опиоидной системы в развитии пристрастия к другим веществам, например к каннабиноидам, изучена хуже. Вывод, сделанный выше, справедлив, однако, и в этом случае.
X. КИНЕТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ФОРМИРОВАНИЯ ФИЗИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАРКОТИКОВ
Перед исследователями всего мира стоят задачи по изысканию путей преодоления наркотической зависимости. В настоящее время намечается клиническое и биологическое обоснование единого происхождения всех видов наркомании и токсикомании, которое связано с различными нарушениями функций биологически важных систем организма.
