Наркотики: свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм - Веселовская Н.В.
Скачать (прямая ссылка):
Рис. 1. Конфигурация Трамадола в лекарственном средстве ТРАМАЛ: 2-(е)-[(диметиламино)метил]-1-(е)-(3-метоксифенил)-циклогексан-1-(а)-ол (CAS 27203-92-5).
197
H.B. Веселовская, A.E. Коваленко
Дальнейшее изучение показало, что реализация того или иного механизма обезболивания осуществляется разными оптическими изомерами. Это же объясняет кажущееся несоответствие низкого уровня свойственных опиоидам побочных эффектов (угнетение жизненноваж-ных функций, развитие лекарственной зависимости) эффективности анальгетического действия ТРМ. Данные [19], полученные в экспериментах in vitro к in vivo, показали, что (+) — и (-)- энантиомеры ТРМ имеют различный фармакологический профиль и по разному реализуют анальгетический эффект. (+)-Энантиомер активнее примерно в 10 раз и обладает большим сродством к опиоидным мю-рецепторам, в то время как (-)-энантиомер в основном действует как неопиоидный анальгетик. Синергизм действия энантиомеров, установленный в отношении анальгетической активности, в отношении побочных эффектов не проявляется, в результате чего обезболивающий эффект рацемического ТРМ выше, чем каждого энантиомера, а уровень побочных эффектов ниже.
ФАРМАКОКИНЕТИКА ТРАМАДОЛА
Аналгезирующее действие при оральном приеме терапевтической дозы 50-150 мг ТРМ наступает через 30-60 мин, при внутривенном
Таблица 1
СРЕДНЯЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ ТРАМАДОЛА В ПЛАЗМЕ
мкг/л
Время, час Разовая доза 100мг орально (А) Повторная доза 4рХ 100мг в день орально (Б)
10 мин 15 320
20 мнн 160 430
30 мин 240 475
1 255 490
1,5 260 490
2 265 500 ¦
3 235 490
4 215 480
6 150 365
8 120 300
12 70 200
24 15 75
30 5 35
36 2 25
48 0,5 5
198
Наркотики. Опиоидный анальгетик Трамадол. Глава II
Время, мин/час А, доза 32,8 мг В, доза 100 мг
1 мин . 1149
3 мин 2075 1011
5 мнн 484 941
10 мнн 236 635
15 мнн 173 582
30 мнн 138 579
1 час 101 490
1,5 час 89,9 447
2 час 84,2 394
4 час 61 284
8 час 45 185
12 час 34 122
24 час не детектируется 41
введении через 15—30 мин и сохраняется в течение 5—6 ч. Диапазон концентрации ТРМ в плазме составляет при этом от 10 до 1500 нг/мл. Максимальная суточная доза 400 мг. Биодоступность — 68% [11].
Пик концентрации в плазме после орального приема 100 мг ТРМ составляет 260—410 нг/мл и достигается по данным разных авторов, в интервале 30-60 мин [14], 1,6-2 [13] или 3-4 [20] ч. Через 12 ч концентрация уменьшается до 50-80 нг/мл и через 24 часа составляет 10-15 нг/мл [14]. При повторных приемах ТРМ наблюдается аккумулирование самого ТРМ и метаболитов в плазме [20]. Пик концентрации ТРМ в плазме в случае приема по 100 мг 4 раза в день составляет около 500 мкг/л, в то время как при разовом приеме 100 мг пик концентрации ТРМ около 250 мкг/л (табл. 1).
Кинетика выведения описывается двухкамерной моделью с временем «полужизни» в плазме Т(1/2)= 5,1 ч для самого ТРМ и около 9 ч для активного метаболита (О-деметилированного ТРМ).
Измерение убыли ТРМ в плазме двух добровольцев (см. табл.2) после внутривенного введения разовой дозы 32,8 и 100 мг в интервале от 1 мин до 30 ч показало наличие двух фаз распределения ТРМ [11]. Первая в интервале от 1 до 30 мин характеризуется временем «полужизни» Т( 1/2) около 30 мин и соответствует резко\г> снижению содержания ТРМ в системе крови. Для второй, более длительной
199
Таблица 2
КОНЦЕНТРАЦИЯ ТРАМАДОЛА В ПЛАЗМЕ ПОСЛЕ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ
нг/мл
Н.В. Веселоеская, А.Е. Коваленко
И ТРАМАДОЛ V
ПТР
Рис. 2. Схема биотрансформации ТРАМАДОЛА:
I — 1<3-метоксифенил)-2-(метиламинометил)-циклогексан-1ч>л(К-МТБ),
II — 1-(3-™дроксифенил>2-(диметиламинометил)-цяклогексан.1-ол(0-МТБХ
III — ЦЗ гидроксифенил>2-(метиламинометил)-циклогексан-1-ол(К,0-МТБ),
IV — ЦЗ-метоксифенил)-2-<аминометил)-циклогексан-1-ол (N.N-МТБ), V—ЦЗ-гидроксифенил>2-(аминометил>ииклогексан-1-ол(К,КО-МТБХ
VI — 1-(3 метоксифенил)-2^диметиламииометил>гидроксициклогексан-1-ол (ОН-
ПТР — продукт термического разложения ТРАМАДОЛА: ангидротрамадол.
200
Наркотики. Опиоидный анальгетик Трамадол. Глава II
фазы, с медленной,убылью концентрации ТРМ — Т(1/2) около 6 ч. Концентрация ТРМ в плазме (доза 100 мг, внутривенно) достигает максимального значения 1149 нг/мл через 1 мин и уменьшается до 41 нг/мл через 24 ч,
МЕТАБОЛИЗМ ТРАМАДОЛА
ТРМ интенсивно метаболизируется в организме и образует несколько метаболитов в результате последовательного отщепления метильной группы от атомов О и N и присоединения гидроксильно-го радикала к циклогексановому фрагменту (рис.2) [10, 15, 23].
Основные метаболиты:
• 1-(3-гидроксифениЛ)-2-(диметиламинометил)-циклогексан-1-ол (О-мтб),
• 1-(3-метоксифенил)-2-(метиламинометил)-циклогексан-1-ол (N-мтб),
• 1 -(3-гидроксифенил)-2-( метила минометил)-циклогексан-1 -ол (N.O-мтб),
в меньшем количестве образуются:
• 1-(3-метоксифенил)-2-(аминометил)-циклогексан-1-ол (N.N-мтб),
• 1-(3-гидроксифенил)-2-(аминометил)-циклогексан-1-ол (N.N.O-мтб),
• 1 -(3-метоксифенил)-2-(диметиламинометил)-гидроксициклогексан-1 -ол (ОН-трм).
Метаболиты, содержащие гидроксильную группу, далее конъюги-руются (вторая фаза метаболизма).
