Наркотики: свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм - Веселовская Н.В.
Скачать (прямая ссылка):
Концентрации фентаннлов в тканях и биожидкостях чрезвычайно низки, обычно на уровне низких значений нанограммового диапазона.
Хирургическая аналгезия, как и угнетение дыхания (основной побочный эффект, свойственный опиатам), связываются с концентрацией ФНТ в плазме 2—5 нг/мл. Для разных лиц эти величины меняются в широких пределах («межпацнентная вариабельность»). В опытах с пациентами, определяющими собственную эффективную дозу послеоперационного обезболивания с помощью особого устройства для внутривенного введения, зарегистрирована эффективная концентрация ФНТ в плазме в интервале от 0,3 до 0,7 нг/мл [111
После разовой внутривенной инъекции 200 мкг ФНТ максимальная концентрация в крови 3,1 нг/мл быстро уменьшается до 0,5 нг/ мл спустя 3 ч и через 7—12 ч составляет всего 0,1 нг/мл. При более высоких дозах 60 мкг/кг максимальная концентрация в плазме превышает 100 нг/мл, но уменьшается до 10 нг/мл спустя один час [5, 15].
Концентрация ФНТ в плазме (842 пробы) лнц, употреблявших ФНТ с немедицинскими целями, изменяется в диапазоне 0,02—35,5 нг/ мл (среднее значение 1,2 нг/мл), но в некоторых пробах доходит почти до 4 мкг/мл [5].
Средняя концентрация ФНТ в крови 112 жертв передозировки, измеренная с помощью радиоиммунного анализа (РИА), высоко спе-180
Наркотики. Фентанил и его аналоги. Глава 9
181
цифичного к фентанилам, составляет 3,0 нг/мл при диапазоне от 0,2 до более чем 50 нг/мл.
После ВМ инъекций начало действия через 7—8 мин с продолжительностью 1 —2 ч.
В случае применения пластырей с ФНТ в течение 2 ч достигаются измеримые уровни ФНТ в плазме. Через 8—12 ч величины концентрации в сыворотке, плазме и крови подобны величинам, достигаемым при внутривенном введении тех же доз ФНТ.
«Леденцы» с дозой ФНТ 0,5—1 мг при оральном приеме через слизистую оболочку продуцируют эффективное обезболивание короткого действия с мягким седативным эффектом и незначительным угнетением дыхания.
Концентрация ФНТ в крови после орального приема через слизистую оболочку обычно менее 1 нг/мл. Относительно абсорбции ФНТ в желудочно-кишечном тракте информации мало. Сообщается, что после приема двумя лицами по 5 мг «леденцов» с ФНТ седатив-ный эффект не наблюдался, но спустя 60—80 мин после приема возникало состояние сонливости, длившееся 15—20 мин. Также имеются сведения об отсутствии опиатных эффектов: седативного действия, аналгезии или угнетения дыхания после орального приема ФНТ (ампулы) по 500 мкг один или два раза в день, несколько дней в неделю в течение трех месяцев операционной медсестрой, принимавшей ФНТ как наркотик. По-видимому, высокий печеночный клиренс первой фазы метаболизма объясняет отсутствие опиатных эффектов после абсорбции ФНТ в ЖКТ.
В ооновном,.процессы РАСПРЕДЕЛЕНИЯ, МЕТАБОЛИЗМА и ВЫВЕДЕНИЯ фармацевтических аналогов фентанила сходны, хотя в количественном описании этих процессов наблюдаются значительные различия [12, 14].
Хирургическая аналгезия связывается с содержанием АФТ в плазме в среднем 200—300 нг/мл. При внутривенном введении 90 мкг/кг АФТ концентрация в плазме быстро достигает максимальной величины 450 нг/мл, но уже через 1 ч падает до 70 и в интервале 6—8 ч до примерно 15 нг/мл.
Фармакокинетические параметры, приводимые в литературе для аналогов фентанила, изменяются в очень широких пределах. Хорошее согласие установлено для величин «полужизни» Т(1/2) начальной фазы, описывающей распределение ФНТ из плазмы в ткани: приблизительно 15 мин (короткая «полужизнь»). Меньшее согласие в величинах, характеризующих более поздние фазы элиминирования. Разброс значений может вызываться трудностями точного измерения чрезвычайно низких концентраций препаратов (от 10 нг/мл до менее 1 нг/мл) в крови и моче. Все же расхождение в значениях, приводимых различными исследователями, представляется слишком большим, чтобы приписывать это только различиям аналитической точ-
Н.В. Веселовская.А.Е. Коваленко
ности и воспроизводимости. Например, значения 1(1/2), приводимые для ФНТ, изменяются от 90 до 360 ч, величина объема распределения — от 60 до 381 л, клиренса — от 150 до,991 мг/мин. Для АФТ приводятся величины кажущегося объема распределения в диапазоне от 40 до 70 л. Возможно, что разброс величин фармакокинетичес-ких параметров отражает истинную биологическую вариабельность, а не различия аналитических методик.
Нелегальные аналоги фентанила запрещены для изучения на человеке, что объясняет отсутствие фармакокинетических данных. Из экспериментов с животными установлено {7], что АМФ имеет длительность-действия 30 мии, а 3-МФ примерно 4 ч. Предполагается, что аналоги фентанила имеют сходный с ФНТ фармакокииетический профиль, характеризующийся быстрым распределением в ткани в пределах нескольких минут после приема, непрерывным перераспределением обратно в кровяной поток, широкой биотраисформацией и экскрецией в мочу в основном в виде различных гидроксилирован-ных конъюгатов.
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
Все аналоги ФНТ быстро и широко метаболизируются по идентичному механизму, образуя около 10 более полярных метаболитов, которые фармакологически не активны [1].
