Востановление биоустойчивости при сепсисе - Шифрин Г.А.
ISBN 966-8607-03-1
Скачать (прямая ссылка): Скачать (прямая ссылка):
31
эндотоксина, продуктов распада белков, ксеногенных веществ. Цитокиновая система включает в себя 5 обширных классов, объединенных по их доминирующему действию на другие клетки (см. табл. 1.11).
Таблица 1.11
Комплекс цитокиновой системы
1. интерлейкины:
а) провоспалительные (ИЛ 1, 6, 8, 12);
б) антивоспалительные (ИЛ 4,10,11,13,ИЛ-ра и др.);
2. фактор некроза опухоли (TNF- );
3. факторы роста и дифференцировки лимфоцитов;
4. факторы, стимулирующие рост колоний макрофагов и гранулоцитов;
5. факторы, вызывающие рост мезенхимапъных клеток.
Большинство реакций при воспалении осуществляется через посредничество цитокинов. ИЛ-1, например, активирует T- и B-лимфоциты, стимулирует образование белков ранней фазы воспаления, продукцию провоспалительных медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, TNF- ), фактора агрегации тромбоцитов. Увеличивает прокоагулянтную активность эндотелия и адгезивность молекул, вызывает повышение температуры тела. ИЛ-2 стимулирует продукцию интерферона, увеличивает пролиферацию и цито-токсические свойства T- лимфоцитов. ИЛ-6 активирует T-и B-лимфоциты и лейкоциты, способствует увеличению лейкоцитоза, повышению температуры и синтеза белков ранней фазы воспаления. TNF- стимулирует секрецию ИЛ-1, ИЛ-6, выделение простагландинов, усиливает активацию нейтрофилов, эози-нофилов, моноцитов. Он активирует комплемент и коагуляцию, увеличивает молекулярную адгезию и проницаемость сосудов, способствует развитию гипотензии, повышает температуру тела. Факторы, стимулирующие рост колоний гранулоцитов и макрофагов, стимулируют рост нейтрофилов, макрофагов, эозинофи-лов, продукцию интерферона и TNF- , ИЛ-1, ИЛ-6.
32
1.2. Этиопатогенез
Приведенные сведения показывают, что провоспалительные 1 цитокины действительно определяют практически все изменения, происходящее в процессе развития воспаления.
Фундаментальную роль в регуляции острого воспаления через посредство активации каскада цитокинов, продукции других провоспалительных медиаторов (TNF- ) играют молекулы белка, известные под названием «ядерный фактор каппа Б -«Nuclear factor kappa В» (каппа — 10-я буква греческого алфавита). Этот фактор активирует продукцию цитокинов и других медиаторов воспаления, играет важную роль в развитии синдрома системного ответа на воспаление и синдрома полиорганной дисфункции.
Важную роль в защите организма от инфекции играют натуральные (естественные) клетки-киллеры (Nuclear Killer — NK-клетки). Они происходят из костного мозга и представляют собой субпопуляцию больших гранулярных лимфоцитов, способных в отличие от Т-киллеров лизировать бактерии и клетки-мишени без предварительной сенсибилизации. Эти клетки наряду с макрофагами выполняют надзорную и санитарную функцию.
Цитокины — это пептиды иммунной системы, секретируе-мые практически всеми клетками, принимающими активное участие в иммунных процессах (лимфоциты, фагоцитарные, дендритные, тучные клетки и др.), а также рядом клеточных элементов организма (фибробласты, клетки эндотелия, некоторые соматические клетки и др.). По своей природе цитокины являются белками или гликопротеинами средней молекулярной массы (15-60 кД). Основными эффекторами клеточного иммунитета служат макрофаги (и другие антиген-представляющие клетки), T- лимфоциты и полиморфно-ядерные нейтрофиль-ные гранулоциты. Взаимодействие этих клеток в процессе элиминации патогена показано на рисунке 1.3.
33
1. Общая парадигма проблемы сепсиса
ИФН-а, ИЛ-1, ОНО, ИЛ-6, ИЛ-12 I АГ I I Макрофаг
Т-лимфоцит J
ИЛ-4, ИФН-g, ИЛ-10
ИЛ-2
ИФН-а,
ФНО, ИЛ-12
EK
f
ИЛ-4
ИФН-У' ITHTIZ=TfTH^I
ИФН-а, ИЛ-1 ФНО, ИЛ-8
Нейтрофильный фагоцит
ИЛ-10
Рис. 1.3. Аутокринно- паракринная регуляция 1-й фазы иммунного ответа
АГ — антиген, ИФН — интерферон, ИЛ — интерлейкин, ФНО — фактор некроза опухоли, THl, TH2 — субпопуляции Т-лимфоцитов, EK — естественный киллер
Контактируя с патогеном, макрофаг с помощью киллинго-вых реакций атакует его, продуцируя перекисные соединения кислорода или азота. Убитый микроорганизм поглощается, а его антигены (АГ) прогрессируются. При этом макрофаг активируется, вырабатывая аутокринно ИФН-а и ИЛ-6. Секреция ИЛ-6 означает возможность местной регуляции иммунной и воспалительной реакций в организме и участие центральной нервной системы в регуляции иммунных и воспалительных процессов, а также гемопоэза и иммунопоэза. ИЛ-6 стимулирует освобождение AKTT клетками гипофиза совместно с ИЛ-1, обладает, как и последний, пирогенным действием. Повышенный уровень ИЛ-6 характерен для всех лихорадочных состояний и острых воспалительных процессов. Интересно, что высокий уровень ИЛ-6 и С-реактивного белка расценивают как неблагоприятный фактор, ведущий к более продолжительному течению болезни и высокой смертности.
Важным биологическим предназначением ИЛ-1 — «эндогенного пирогена», гормона иммунной системы — является меж-
34
1.2. Этиопатогенез
системное проведение информации. ИЛ-1 выступает не только 1 как монокин, но и как истинный гормон. Он усиливает супрессию, временно увеличивает концентрацию кортикостерона, повышает запас аргинин-вазопрессина в нервных окончаниях, повышает чувствительность гипофизарно-гипоталамо-надпочеч-никовой системы. Действие его на секрецию инсулина, глюка-гона и катехоламинов опосредуется через центральные адрено-рецепторы. ИЛ-1 является первым звеном в «интерлейкиновом каскаде». После его выделения усиливается продукция ИЛ-2. Последний стимулирует продукцию гормонов: эндорфина, АКТГ, кортизона, усиливает супрессию. Хроническое воздействие ИЛ-2 модулирует нейроэндокринную активность, что ведет к изменениям в гипофизарно-гипоталамо-надпочечниковой системе. ИЛ-2 вызывает высвобождение вазопрессина из гипоталамуса и миндалин. Бесконтрольное выделение цитокинов чрезмерно активированными макрофагами и другими цитокинпроду-цирующими клетками приводит к тяжелым последствиям. Цитокины вместе с другими медиаторами воспаления из факторов иммунной защиты организма превращаются в фактор агрессии. Синдром системного ответа на воспаление в этих условиях будет прогрессировать непрерывно, состояние больного будет ухудшаться, а при отсутствии адекватной терапии может перерасти в сепсис, септический шок, полиорганную недостаточность.
