Востановление биоустойчивости при сепсисе - Шифрин Г.А.
ISBN 966-8607-03-1
Скачать (прямая ссылка): Скачать (прямая ссылка):
4.1. Бионеустойчивость при CCBO
Другой важный патогенетический механизм АНЦА-ассоци- 4 ированных васкулитов может бьпь обусловлен перекрестным взаимодействием АНЦА с сосудистым эндотелием. Имеются данные о том, что ПР-3 и миелопероксидаза, высвобождаясь из нейтрофилов в процессе их активации, связываются с мембраной ЭК или могут даже непосредственно синтезироваться и транслоцироваться на мембране ЭК при активации эндотелия цитокинами (IL-1, TNF- и г-интерферон). Присутствие нейт-рофильных ферментов на мембране ЭК является строго доказанным и, несомненно, служит одной из важных причин перекрестной реактивности АНЦА с ЭК. В других исследованиях обнаружена перекрестная реактивность АНЦА с лейкоцитарным (gp 170/80-110) и эндотелиальным (gp 130) мембранными гли-копротеинами. Примечательно, что gp 170/80-110 оказался идентичным лейкоцитарному белку h-lamp-2, которому придается существенное значение в метастазировании опухолей и развитии тканевого фиброза. Показано также, что активация лейкоцитов приводит к гиперэкспрессии gp 170/80-110 на мембране этих клеток, причем lamp-ассоциированные гликопротеи-ны выполняют функцию рецепторов для селектинов.
Все это вместе взятое свидетельствует о том, что АНЦА способны вызывать активацию нейтрофилов, а также обладают ан-тиэндотелиальной активностью, что, вероятно, и определяет патогенетический потенциал этих антител при ССВО.
4.1.5. Антиэндотелиальные клеточные антитела (АЭКА), обнаруженные при ряде аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний, могут рассматриваться в качестве возможного патогенетического фактора сосудистой патологии при CCBO и различных заболеваниях человека. В некоторых случаях АЭКА могут повреждать ЭК посредством комплементзависи-мого цитолиза или антителозависимой клеточной цитотоксич-
259
4. Статусстабилизация при CCBQ
260
4 ности. Описаны две популяции антител, одна из которых лизи-рует клетки эндотелия, обработанные IF- , а другая — клетки, прединкубированные с IL-I и TNF- . Наряду с цитотксич-ностью, патогенный потенциал АЭКА может реализоваться за счет изменения функциональной активности эндотелия. Так, по данным N. Del Papa и соавт., АЭКА индуцируют экспрессию молекул адгезии (Е-селектина и VCAM-1, ICAM-I) на мембране ЭК и синтез провоспалительных цитоктинов (ИЛ-6, ИЛ-8 и мо-ноцитарного хемотактического белка 1).
4.1.6. Антифосфолипидные антитела (АФЛ) являются маркерами эндотелиального повреждения и могут выступать в качестве важного дополнительного патогенетического механизма тромботических процессов, нередко осложняющих течение ССВО.
4.1.7. Цитотоксические Т-лимфоциты могут повреждать клетки сосудистого эндотелия, распознавая аллогенные антигены главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), экспресси-рующие на их мембране. Этот механизм может иметь особое значение при ССВО. Кроме того, по данным экспериментальных исследований, CD8+ Т-лимфоциты, распознающие гетеро-логичные антигены класса 1 ГКГ, принимают участие в поражении сосудистой стенки, индуцированном переносом чужеродных генов ГКГ в стенку артерий. Цитотоксические лимфоциты ( / Т-лимфоциты), секретирующие перфорин, выявлены в стенке сосудов. Интересно, что в зонах, инфильтрированных этими лимфоцитами, отмечается экспрессия стрессорного белка. Эти данные позволяют предположить, что поражение сосудистой стенки при ССВО может быть связано с двумя типами цитотоксических реакций. Во-первых, с клеточной цитотоксич-ностью, опосредуемой CD8-лимфоцитами, экспрессирующими
4.1. Бионеустойчивость при CCBO
/ -рецепторы, которая рестриктирована по классу 1 ГКГ; вс> 4 вторых, с цитотоксичностью T-лимфоцитов, экспрессирующих
/ T-KP, распознающих стрессорные белки. Гиперэкспрессия определенных типов V генных сегментов T-KP была обнаружена на небольшой части клонированных CEW+ Т-лимфоцитов. Предполагается, что это связано с клональной пролиферацией субпопуляции Т-лимфоцитов, распознающих антиген, присутствующий в стенке сосуда.
4.1.8. Пшерэкспрессия молекул адгезии и соответствующих лейкоцитарных лигандов имеет значение в развитии бионеустойчивости при ССВО. Индукция адгезина может быть опосредована взаимодействием АНЦА и АЭКА с поверхностью ЭК. Кроме того, экспрессия этих молекул имеет важное значение в иммунокомплексном и комплементзависимом повреждении сосудистой стенки. Продукты активации комплемента (например, CI) индуцируют экспрессию Е-селектина, ICAM-I и VCAM-I в культуре ЭК. Примечательно, что эстрогены, играющие роль в патогенезе аутоиммунных ревматических заболеваний и некоторых форм системных васкулитов (артериит Такая-си), потенцируют TNF- -зависимую гиперэкспресию молекул адгезии на сосудистом эндотелии.
4.1.9. Накопленные к настоящему времени фундаментальные данные по патофизиологии острого воспалительного ответа (кстати, во многом благодаря разработке антимедиатор-ной терапии) позволили отметить, что эволюция CCBO сопровождается изменениями регуляции экспрессии определенных генов. Таким образом, медиаторно-цитокиновую реакцию можно представить и как следствие дисбаланса генетических механизмов регуляции медиаторного ответа при ССВО, что может вносить качественные преобразования в работу метаболического
