Воспаление руководство для врачей - Серов В.В.
ISBN 5-25-02111-5
Скачать (прямая ссылка):
Протеин Са избирательно инактивирует факторы V/Vа, УЩ/УШг, и скорость реакции возрастает в 50 раз в присутствии Са и фосфолипидов. В протромбиназном комплексе фактор Va защищен от протеолиза протеином Са. Кофактором антикоагулян-тной активности протеина С является протеин S — витамин К-зависимый белок протромбинового комплекса. Эндотелий, активно синтезируя (наряду с гепатоцитами) и секретируя протеин S, служит поверхностью для комплекса протеин Са — протеин S. Кроме того, протеин S — регулятор системы комплемента, поскольку половина всего пула протеина в плазме существует в нековалентном комплексе с С4ь-связывающим белком — регулятором системы комплемента. В этом комплексе протеин S не проявляет протеин С-кофакторной активности.
Протеин Са наряду с антикоагулянтной обладает профибрино-литической активностью, значительно уменьшая время лизиса сгустков крови и увеличивая активность тканевого активатора плазминогена в крови. Одним из возможных механизмов стимуляции фибринолиза и тромболизиса протеином Са является нейтрализация ингибитора тканевого активатора плазминогена, что приводит к
75
повышению активности активатора и ускорению превращения плазминогена в плазмин, лизирующий сгустки фибрина.
Во время вызванного эндотоксином внутрисосудистого свертывания, а также после введения ИЛ-1 снижается способность сосудистой стенки стимулировать активацию системы протеина С. Если после введения ИЛ-1 активность ТФ стенки сосуда возрастает более чем в 10 раз, то зависимая от эндотелия функциональная активность системы протеина С снижается более чем на 90% [Nawroth P. et al., 1986]. Одним из возможных механизмов подавления активности системы протеина С при введении эндотоксина могут быть вызываемые медиатором воспаления — фактором некроза опухоли, освобождаемым моноцитами/макрофагами, интернализация и последующее разрушение тромбомодулина эндотелия — основного кофактора активации протеина С тромбином [Moore К. L. et al., 1989 ]. Быстрое снижение активности протеина С при ДВС-синдроме, вызванном введением тромбопластина, происходит вследствие интенсивной активации и потребления протеина С при тромбинообразо-вании и свидетельствует о высокой реактивности и лабильности этой антикоагулянтной системы [Струкова С. М. и др., 1990].
Ограничение тромбообразования в участке повреждения эндотелия вызывает простациклин (ПГІ2) — простагландин, синтезируемый и освобождаемый эндотелием (см. схему 3.3). ПГІ2 — основной сосудистый метаболит арахидоновой кислоты, служит мощным ингибитором агрегации тромбоцитов и вазодилататором. Действие простациклина опосредовано активацией аденилатциклазы кровяных пластинок, повышением уровня внутриклеточного цАМФ и снижением концентрации цитоплазматического кальция. Простациклин вовлекается в механизм отрицательной обратной связи, ограничивая тромбообразование, стимулируемое тромбином и тромбоксаном Аг, ускоряющим рост тромбоцитарного тромба. Кроме тромбина, синтез и освобождение простациклина эндотелием стимулируют брадики-нин, компонент С5а комплемента, лейкотриен (ЛТ) С4 и др. [Levin R. Т. et al., 1984]. Освобожденный простациклин регулирует взаимодействие с эндотелием не только тромбоцитов, но и гранулоцитов, которые принимают участие в повреждении сосудов, вызванном эндотоксином. Эндогенные опиоидные пептиды (например, энкефа-лины) подавляют опосредованное гранулоцитами повреждение эндотелия, стимулируя образование простациклина [Boogaerts М. А. et al., 1983]. ИЛ-1 также активирует синтез простациклина сосудистыми клетками, причем реакция требует длительного (более 6 ч) взаимодействия лиганда с клетками, тогда как тромбин катализирует эту реакцию за 2—3 мин. Несмотря на то что эндотоксин высвобождает ПГІ2 из эндотелия, его ингибиторного влияния на агрегацию тромбоцитов и взаимодействие гранулоцитов с эндотелием недостаточно, чтобы предотвратить активацию внутрисосудистого свертывания.
В вазомоторные реакции и ингибирование агрегации наряду с ПГІ2 вовлекается фактор релаксации, производимый эндотелием (ФРЭ), идентифицированный как окись азота, синтезируемая клет-
76
ками эндотелия сосудов из L-аргинина [Мопсаda S. et al., 1988 ]. Расслабление гладких мышц сосудов ФРЭ обусловлено активацией гуанилатциклазы, увеличением содержания цГМФ в клетках и усилением захвата Са + во внутриклеточные депо. ФРЭ очень лабилен и чувствителен к анактивации Ог и Ог. ФРЭ опосредует расслабление гладких мышц сосуда, вызываемое различными стимулами: ацетил-холином, тромбином, веществом Р, брадикинином, некоторыми пептидами и ионофорами. В регуляции взаимодействия тромбоцитов со стенкой сосуда ПГІ2 и ФРЭ — синергисты.
ФРЭ может действовать как цитопротекторный агент либо вследствие повышения цГМФ, либо благодаря его способности реагировать с токсическими радикалами кислорода и инактивировать их. Кроме эндотелия, ФРЭ, который, по-видимому, является окисью азота, производят макрофаги и нейтрофилы [Rimele Т. J., 1988]. Нет сомнения в том, что освобождаемые эндотелием ФРЭ и ПГІ2 служат регуляторами не только сосудистого тонуса, но также реакций типа тромбоцит — стенка сосуда и лейкоцит — стенка сосуда, вовлекаемых в процесс воспаления.
