Воспаление руководство для врачей - Серов В.В.
ISBN 5-25-02111-5
Скачать (прямая ссылка):
Таким образом, тромбин или его фрагменты могут модулировать воспалительный ответ, участвуя в регуляции роста и движения ряда клеток в зоне сосудистого повреждения.
3.2.4. Механизмы ограничения тромбообразования и их нарушения при воспалении
Естественные механизмы ограничения тромбообразования включают инактивацию тромбина и активных факторов свертывания плазменными ингибиторами протеиназ в жидкой фазе и на поверхности эндотелия сосудов; инактивацию тромбина тромбомодулином эндотелия и блокирование образования тромбина системой протеина С, прерывающее каскад свертывания на его ранних этапах; освобождение антикоагулянта гепарина, синтезируемого и депонируемого лаброцитами, и гепариноподобных гликозаминогликанов (ГАГ), вырабатываемых эндотелием; освобождение эндотелием тканевого активатора плазминогена и антиагрегационных простагландинов (схема 3.3). Все эти механизмы в той или иной мере вовлекаются в общую противосвертывающую систему (ПСС) организма, которая активируется при появлении тромбина и возникновении угрозы тромбообразования [Кудряшов Б. А., 1975, 1986; Струкова С. М., Струков А. И., 1990].
Действие ПСС реализуется по крайней мере на двух тесно связанных уровнях: 1) молекулярном и клеточном: инактивация тромбина плазменными ингибиторами в реакциях, катализируемых гепарином или гепариноподобными ГАГ, связывание тромбина тромбомодулином эндотелия и последующая интернализация и деградация либо активация антикоагулянтной системы протеина С, проте-олиз тромбина до некоагулятных форм эластазой нейтрофилов в очаге воспаления; 2) оранизменном: запуск тромбином нейрогумо-ральной рефлекторной реакции, эффекторным актом которой является освобождение.из тканевых депо гепарина и тканевого активатора плазминогена, поступающих в кровоток (см. схему 3.1). В последнем случае ПСС возбуждается при взаимодействии тромбина (в концентрации 1—10 нМ) со специфическими хеморецепторами, лока-
71
Схема 3.3. Механизмы ограниченна тромбообразования, зависимые от эндотелия.
ПС — протеин С; ПСа — протеин Са-протеаза; ns — комплекс протеин Ca-протеазы с протеином S; Va, VIIIa — активированные факторы свертывания; VH, VIIIH — неактивированные факторы свертывания; ТАП — тканевый активатор плазминогена; И — ингибитор ТАП; АТІИ — антитромбин 111, Г-ГАГ — гепариноподобные гликозаминогликаны; ПГІ2 — простациклин; ФРЭ — фактор релаксации, производимый эндотелием.
лизованными в определенных зонах сосудистого русла (дуга аорты, каротидный синус, почка).
Клеточный уровень регуляции — первая линия защиты от мик-ротромбообразования в локальном очаге воспаления. Прямая инактивация тромбина и других протеаз крови осуществляется семейством серпинов (ингибиторы сериновых протеиназ), включающих оі-ингибитор протеиназ (oj-ИП, син. о-антитрипсин), антитромбин III (ATIII), кофактор II гепарина (КГ) — антихимотрипсин, ингибитор протеина С, 02-антиплазмин (02-АП), ингибиторы активаторов плазминогена, С-1-ингибитор (С-1-И) и др. [CarrellR. W. et al.,
1987], и, кроме того, 02-макроглобулином (а2-М). В большинстве случаев ингибирование протеиназ характеризуется образованием необратимых комплексов между реактивным участком ингибитора и активным центром протеиназы.
Семейство серпинов происходит от общего предшественника. Несмотря на высокую степень гомологии аминокислотной последовательности ATIII и аі-ИП их специфичность различна. Это обусловлено существованием в реактивном участке ATIII пептидной связи
72
Арг-Сер, расщепляемой тромбином, а в реактивном участке аі-ИП связи Мет-Сер, гидролизуемой эластазой нейтрофилов. Описан случай, когда замена реактивного метионина в мутантной молекуле аі-ИП Питтсбург была причиной сильных продолжительных кровотечений у больного, поскольку дефектный аі-ИП, содержащийся в плазме в высокой концентрации (2,5 г/л), приобретал свойства АТІІІ [CarrellR.W. et al., 1987].
Эффективность ингибирования протеиназы аі-ИП убывает в ряду эластаза лейкоцитов, химотрипсин, катепсин G, трипсин, протеин С, плазмин и тромбин. Как видно, аі-ИП — физиологически активный ингибитор эластазы, протеина С, но не тромбина. аі-ИП, подобно другим серпинам, состоит из одной полипептидной цепи, которая имеет напряженную («стрессированную») конформацию до образования комплекса с протеазой. После гидролиза пептидной связи Мет-Сер эластазой происходят значительное изменение конформации ингибитора, его разворачивание, так называемая релаксация молекулы [CarrellR.W. et al., 1987].
Подобные структурные перестройки претерпевают и другие сер-пины (ATIII, КГ), превращаясь в форму, которую «узнают» рецепторы гепатоцитов, осуществляющих клиренс комплексов ингибитор — фермент [Pratt С. W. et al., 1988]. ATIII ингибирует почти все протеиназы внутреннего механизма свертывания крови (преимущественно тромбин и фактор Ха) путем образования эквимо-лярного стехиометрического комплекса в результате взаимодействия аргинина реактивного участка ингибитора с серином активного центра фермента. Кофактор II гепарина, в реактивном участке которого вместо аргинина обнаружен лейцин, ингибирует только тромбин. Образование комплекса ингибитор — фермент происходит медленно, но прогрессивно ускоряется под влиянием гепарина, который катализирует инактивацию протеиназ, повышая скорость реакции более чем в 1000 раз.
