Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Серов В.В. -> " Воспаление руководство для врачей" -> 33

Воспаление руководство для врачей - Серов В.В.

Серов В.В., Пауков В.С. Воспаление руководство для врачей — М.: Медицина, 1995. — 639 c.
ISBN 5-25-02111-5
Скачать (прямая ссылка): vospalenierukovodstvodlyavrachey1995.djvu
Предыдущая << 1 .. 27 28 29 30 31 32 < 33 > 34 35 36 37 38 39 .. 296 >> Следующая

1988]. Очевидно, эндотелиальные клетки также являются клетками-мишенями ФАТ, который, модифицируя кальциевый гомеостаз клеток, индуцирует перестройку цитоскелета и контракцию клеток. Вследствие молекулярных и морфологических изменений, вызываемых ФАТ, повышается адгезивность эндотелия для нейтрофилов и эритроцитов [Bussolino’ F. et al., 1988].
68
ФАТ — важный модулятор острого воспаления, один из агентов, .превращающих острое воспаление в хроническое, так как в очень низкой концентрации стимулирует макрофаги к синтезу цитоки-нов — ИЛ-1, ФНО, которые вызывают пролиферацию клеток, деструкцию тканей и дальнейшую продукцию ФАТ.
Цитокины — ИЛ-1 и ФНО — стимулируют адгезию лейкоцитов, зависящую от эндотелия, и синтез ФАТ, но для развития ответа требуются несколько часов и синтез белка de novo, в отличие от адгезии нейтрофилов и синтеза ПАФ стимулируемого тромбином, лейкотриенами и другими агонистами быстрого (минуты) действия [Braquet P. et al., 1989]. При обработке клеток эндотелия ФНО синтез ФАТ происходит быстрее (за 4—6 ч), чем при действии ИЛ-1 (от 8—12ч). При этом, однако, ИЛ-1 стимулирует синтез ФАТ в более низких концентрациях, чем ФНО (на два порядка).
При иммунном воспалении повреждение эндотелия происходит вследствие стимуляции механизмов положительной обратной связи между макрофагами, нейтрофилами, эозинофилами и тромбоцитами, в которые вовлечены гуморальные и клеточные медиаторы воспаления — ФАТ, ИЛ-1, ФНО и тромбин как основные векторы сложной системы связи различных типов клеток [Braquet P. et al., 1989 ]. Как видно из схемы 3.2, эндотоксин (или антиген) не только стимулирует освобождение медиаторов воспаления — ФНО, ИЛ-1, лейкотриенов, компонента комплемента С5а, фактора, стимулирующего образование колоний гранулоцитов/моноцитов (ГМ-КСФ), радикалов кислорода, но и запускает работающие с ускорением механизмы обратной связи, в которых синтезированный ФАТ резко активирует продукцию медиаторов воспаления, хемоаттрактантов и цитотоксических агентов, повреждающих эндотелий. Так, ФАТ потенцирует хемотаксис нейтрофилов, вызывает освобождение иона супероксида, агрегацию и дегрануляцию клеток; служит хемотак-сическим фактором для эозинофилов и вызывает освобождение ими основных белков, свободных радикалов и лейкотриенов (^-компонентов, вызывающих выраженные повреждения микрососудов; стимулирует освобождение лейкоцитами цитокинов (ФНО, ИЛ-1), которые в свою очередь индуцируют синтез ФАТ и хемотаксис нейтрофилов. Кроме того, ФАТ, так же как ИЛ-1 и ФНО, усиливает синтез ГМ-КСФ макрофагами, клетками эндотелия и моноцитами. Именно действием ФАТ можно объяснить катастрофическое увеличение уровня ГМ-КСФ в крови при остром воспалении [Metcalf D., 1987]. Освобождение супероксида и лейкотриена С4 эозинофилами стимулирует синтез ГМ-КСФ. В комплексе с ИЛ-3 ГМ-КСФ индуцирует секрецию ФНО из моноцитов, увеличивая их цитотоксичность [Cannistra S. A. et al., 1988]. Кроме того, ФАТ стимулирует экспрессию адгезивных белков нейтрофилов, усиливая их миграцию и повреждающее действие на эндотелий.
Вызываемая эндотоксином агрегация тромбоцитов опосредована активацией нейтрофилов/моноцитов и освобождением ими ФАТ. Действие ФАТ на тромбоциты реализуется как в освобождении хемотаксических факторов для эозинофилов (ТФ4 и ТФР), так и
69
Схема 3.2. Механизмы положительных обратных связей между клетками крови, эндотелием, гуморальными и клеточными медиаторами воспаления IBraquetP. et al., 1989].
Л ПС — липоподисахарид; ФАТ — фактор, активирующий тромбоциты; ФНО — фактор некроза опухоли; ИЛ-1 — интерлейкин-1; ГМ-КСФ — фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/моноцитов; ЛТ — лейкотриены; Сда — компонент комплемента; 02 — токсические метаболиты кислорода; ТФ4 — тромбоцитарный фактор 4; ТФР — тромбоцитарный фактор роста.
в образовании на их поверхности тромбина, который в свою очередь стимулирует синтез эндотелием ФАТ. Завершает цикл положительной обратной связи активация тромбоцитов и нейтрофилов с помощью ФАТ (см. схему 3.2).
Механизмы положительных обратных связей свидетельствуют о существовании жесткой системы контроля, ограничивающего развитие воспалительных процессов [Braquet P. et al., 1988, 1989]. Воспаление контролируется сбалансированной системой цитотокси-ческих и ингибиторных механизмов. Если воспалительный ответ не регулируется механизмами обратной связи, усиливается синтез и освобождение медиаторов воспаления, критически снижается уровень ингибиторов, то локальные реакции развиваются в обширные процессы, которые приводят к повреждению эндотелия, избыточной клеточной инфильтрации, повышению сосудистой проницаемости и микроциркуляторному коллапсу.
Участие тромбина в остром воспалительном ответе определяется также его способностью непосредственно стимулировать хемотаксис и митогенез моноцитов и макрофагоподобных клеток [Bar-Shavit R-et al., 1983, І98ба, Ь]. Он стимулирует направленное движение только моноцитов/макрофагов. За эту функцию тромбина отвечает
70
специфическая область молекулы фермента — хемотаксический домен, входящий в дополнительный центр узнавания (сопряжения) высокомолекулярных соединений, локализованный вне активного центра и обеспечивающий гормоноподобные функции тромбина [Струкова С. М., 1982; Струкова С. М. и др., 1989]. Независимо от протеолитической активности тромбин способен стимулировать пролиферацию моноцитов и макрофагоподобных клеток. В структуре хемотаксического домена тромбина обнаружен уникальный тетрадекапептид (входящий в р -домен тромбина) — Тир-Про-Про-Трп-Асп-Лиз-Асн-Фен-Тре-Глу-Асн-Асп-Лей-Лей, который стимулирует синтез ДНК и пролиферацию макрофагоподобных клеток. Синтезирован гомологичный пептид, который также функционирует как фактор роста моноцитов/макрофагов.
Предыдущая << 1 .. 27 28 29 30 31 32 < 33 > 34 35 36 37 38 39 .. 296 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed