Воспаление руководство для врачей - Серов В.В.
ISBN 5-25-02111-5
Скачать (прямая ссылка):
Адгезия и иммобилизация на эндотелии эмигрирующих из циркуляции лейкоцитов, секреция ими цитокинов приводят к экспрессии на клетках рецепторов факторов свертывания крови. Высокая про-коагулянтная активность, индуцируемая на поверхности эндотелия и адгезированных клеток в участке воспаления, обусловлена экспрессией ТФ, активность которого возрастает в ответ на действие эндотоксина в 10—40 раз в течение 4—5 ч [Muller-Berghaus G.,
1987]. ИЛ-1 также индуцирует прокоагулянтную активность сосудистой стенки [Nawroth P. P., Stern D. М., 1987], стимуляция ФНО прокоагулянтной активности клеток эндотелия опосредована синтезом и освобождением ИЛ-1. Экспрессия ТФ на эндотелиальных клетках индуцирует организацию ассамблеи комплексов факторов свертывания, активация которых по альтернативному пути приводит к появлению фибрина в очаге воспаления. ТФ — липопротеид, состоит из белка — апопротеина III и фосфолипидов. Его рассматривают как мембранный клеточный рецептор фактора VII, поскольку связывание фактора VII с ТФ, экспрессированным на моноцитах или эндотелии, специфично и обратимо [Fair D. S., 1987]. На поверхности моноцитов, стимулированных эндотоксином, обнаруживают несколько тысяч высокоаффинных рецепторов фактора VII, Идентифицированных как ТФ. В очаге воспаления активированные моноциты/макрофаги могут синтезировать фактор VII [Ploplis V. А.
~)
63
et al., 1987 ], который связывается по крайней мере с двумя участками ТФ.
Фактор VII — витамин К-зависимый гликопротеин, который циркулирует в крови как одноцепочечный предшественник серино-вой протеазы. Первичная структура фактора VII характеризуется высокой степенью гомологии с другими зависимыми от витамина К факторами протромбинового комплекса — протромбином, факторами IX и X, протеинами С и S. В N-концевой области молекулы фактора VII локализован Гла-домен, содержащий остатки у -карбоксиглута-миновой кислоты (Гла), ответственный за связывание Са + и фосфолипидов. Фактор VII превращается в двухцепочечную протеина-зу — фактор Vila вследствие гидролиза одной связи фактором Ха [Berrettini М. et al., 1987 ]. Легкая цепь фактора Vila содержит Гла-домен и два домена эпидермального фактора роста (ЭФР), а тяжелая — типичную структуру сериновой протеазы. Хотя фактор VII циркулирует в крови в активной форме, он не гидролизует свои специфические субстраты — факторы X и IX в отсутствие абсолютно необходимого ТФ. Экспрессированный на поверхности клеток ТФ рецептирует фактор VII, и этот комплекс катализирует образование небольших количеств фактора Ха, который активирует фактор VII. Далее высокоактивный комплекс ТФ — фактор Vila существенно ускоряет реакции активации факторов X и IX [Rao L. V. Н. et al.,
1986]. ТФ бифункционален, так как стимулирует активацию фактора X фактором Vila и превращение фактора VII в Vila фактором Ха, повышая скорость реакции более чем на 2 порядка [Nenerson Y.‘,-Repke D., 1985].
На поверхности активированных в очаге воспаления эндотелиальных клеток комплекс ТФ—фактор VII Превращает связанный с эндотелием фактор IX в протеазу — фактор 1Ха, который в присутствии кофактора — фактора VIII и Са + превращает фактор X в фактор Ха [Stern D. М. et al., 1985]. Более того, активированный эндотелий, подобно тромбоцитам, синтезирует и экспрессирует фактор V — рецептор фактора Ха, гидролизирующего протромбин до тромбина (см. схему 3.1). Этот зависимый от эндотелия альтернативный путь свертывания, включающий компоненты внешнего и внутреннего механизмов свертывания, ведет к тромбообразованию при воспалении. Он менее эффективен по сравнению с классическим внешним механизмом непосредственной активации фактора X комплексом ТФ — фактор VII, обеспечивающим гемостаз, который требует быстрого и полного ответа на повреждение, чтобы предотвратить потерю крови и поддержать гемодинамику, В эксперименте установлено, что медиатор воспаления ИЛ повышает прокоагулян-тный потенциал крови только через несколько часов после его введения и микротромбообразование реализуется при совместном действии этого медиатора воспаления и дополнительных тромбогенных стимулов, например замедления тока крови [Nawroth P., Stern
D. М., 1987].
Ассоциация факторов свертывания на поверхности эндотелия создается благодаря существованию 20—40 тыс. рецепторов (на клет-
64
ку), связывающих факторы 1Х/1Ха и Х/Ха с K<j 10 нМ [Rodgers С. М., Shuman М. А., 1986; Stern.D. М. et al., 1983]. Сродство фактора 1Ха к эндотелию возрастает на порядок в присутствии субстрата — фактора X и кофактора — фактора VII1:K вследствие индукции новых участков связывания фактора 1Ха на эндотелии.
Фактор IX — витамин К-зависимый фактор протромбинового комплекса. Двухцепочечный фактор 1Ха образуется из фактора IX в результате гидролиза двух связей комплексом ТФ — фактор VIIa/Ca + или фактором Х1а/Са внутреннего пути свертывания. Связанный с фосфолипидной поверхностью фактор 1Ха превращает фактор X в Ха, который расщепляет протромбин до тромбина.
