Воспаление руководство для врачей - Серов В.В.
ISBN 5-25-02111-5
Скачать (прямая ссылка):
0 HLA пополнились сведениями о их важной роли: 1) в межклеточных кооперативных взаимоотношениях в качестве маркеров, осуществляющих антигенное считывание и генетическую рестрикцию, и Универсальных рецепторов, «представляющих» чужеродные антигены; 2) в индукции ряда гуморальных клеточных медиаторов, участвующих в формировании воспаления.
287
1
HLA являются гликопротеидами клеточных мембран, широко представленными в организме человека: насчитывают около 130 HLA. Они контролируются генами, расположенными в коротком плече 6-й пары хромосом [FranckeU., Pellegrino М., 1977]. Различают шесть локусов, контролирующих HLA: А, В, С, D/DR, DR,
DQ. Каждый локус представлен множественными аллелями, кодирующими альтернативные варианты HLA. В большом комплексе гистосовместимости человека, по данным Дж. Снелл и соавт. (1979), размещается не менее 105 генов. Наследование HLA происходит кодоминантно гаплотипам1 и подчиняется законам Менделя. Нарушение этого правила обусловливает большую предрасположенность членов одной семьи к болезням. Например, в семьях, где один ребенок болен острым лейкозом, нередко наблюдается нарушение менделевского (1:1) распределения гаплотипов каждого родителя [Зотиков Е. А. и др., 1989 ]. Последнее, по-видимому, связано с презиготической селекцией, в частности с преобладанием гамет одного отцовского и одного материнского HLA гаплотипов.
В соответствии с особенностями строения антигенов гистосовместимости выделяют два класса HLA [Klein J., 1977]. К I классу относят HLA, кодируемые локусами генов А, В, С. Продукты генов
I класса определяют с помощью сывороток в лимфоцитотоксическом тесте. Молекула HLA I класса состоит из двух полипептидных ] цепей: а (тяжелой) и р (легкой). Легкая цепь является константой, j Она представлена 02-микроглобулином и имеет молекулярную массу 12 000 [Wernet Р., 1976; Snary D. et al., 1977]. Молекулярная масса I тяжелой цепи 44 ООО. Внецеллюлярная часть молекулы состоит из 274 аминокислот и включает три домена. Полиморфизм HLA I класса определяется тяжелой «-цепью. Установлено, что отличия | HLA определяются их аминокислотным составом. HLA-A2 и HLA-А28 различаются 10 аминокислотами, входящим в ai- и а2-домены [ОггН. Т. et al., 1979; Lopez de Castro J. A. et al., 1982; Jensenius J. C., Williams A. F., 1982 ]. Два антигена сплиты HLA-B51 и HLA-B52, ранее входившие в HLA-B5, различаются только двумя аминокислотами «2-Домена [Hayashi Н. et al., 1989]. HLA I класса маркируют все ядросодержащие клетки, а также секретируемые ими жидкости.
Ко II классу HLA относятся антигены, кодируемые локусами DR, DP, DQ. Продукты аллелей локусов DR и DQ устанавливают с помощью тестовых анти-Н1А-сывороток в лимфоцитотоксическом тесте. Продукты аллелей локуса DP определяют с помощью одной из разновидностей смешанной культуры лимфоцитов — примиро-ванных лимфоцитов — primed lymphocyte typing [Sheehy M. et al., 1975]. Молекула HLA II класса состоит из двух цепей. Молекулярная масса а-цепи 34 000, у?-цепи 28 000. Внеклеточная часть обеих цепей включает 198 аминокислот и состоит из двух доменов. Полиморфизм HLA определяется главным образом
1 Раплотип — гены, расположенные на одной хромосоме (отцовской или материнской).
288
л-цепью. а- и ?-цепи кодируются разными участками HLA-D региона: D/DRC, D/DRp, D/DQa, D/DQp, D/DPp [Stetler D. et al., 1982; CordobaS. et al., 1989].
HLA II класса экспрессированы в норме не на всех клетках человека. Их обнаруживают на клетках иммунной системы (моноцитах — макрофагах, В-лимфоцитах, активированных Т-лимфоци-тах, ПЯЛ), а также на ряде клеток, прямо не связанных с иммунной системой. К ним относятся в первую очередь клетки так называемых пограничных тканей, к которым причисляют клетки эпителия кожи и слизистых оболочек, эндотелий кровеносных сосудов, а также дендритные клетки.
В организме HLA I и II классов выполняют важную функцию. Они маркируют все ядросодержащие клетки и обеспечивают распознавание по этим антигенам собственных клеток организма. Маркерная функция определяет также индивидуальный тип работы клеточных систем иммунитета, в том числе эффекторных и регуляторных клеток. Речь идет о способности иммунных Т- лимфоцитов (Т-киллеров) уничтожать пораженные вирусом клетки лишь в том случае, если они имеют одинаковые HLA. Это явление получило название HLA-ограничения клеточного лизиса — HLA restriction of cell lysis RCL [Zinkernagel R. М., Doherty P. C., 1974]. Разрушение клеток-мишеней антигенной принадлежности HLA-B7, инфицированной вирусом гриппа, киллерами включающими HLA-B7, значительно выраженнее, чем киллерами, не имеющими этого антигена [Dickmeiss Е. et al., 1977; McMichael A. J. et al., 1977 ].
Определенное значение в генетической рестрикции принадлежит также HLA II класса. Некоторые авторы обнаружили, что лизис инфицированных вирусом простого герпеса клеток-мишеней наилучшим образом осуществляется аутолитичными с маркером CD4 или CD8 лимфоцитами иммунных лиц. Несколько меньшей активностью обладают аллогенные лимфоцит , полученные от HLA-DR-совместимых лиц. Более чем в 4 раза снижается активность лимфоцитов, полученных от HLA-несовместимых лиц [Тогреу D. et al., 1988; Schmid D. S., 1988]. В опытах in vitro показано, что межклеточные регуляторные взаимодействия, в частности ингибиция роста эритроидных и гранулоцитарно-макрофагальных колоний человека, осуществляются Т-клетками супрессорного типа при условии рестрикции по HLA II класса [Torok-Storb В., Hansen J., 1982; Lipton J. М., 1985; Vinci G. et al., 1988].
