Детская хирургия - Немилова Т.К.
ISBN 5-90131-10-30
Скачать (прямая ссылка):
По сравнению со всеми другими иммуносупрес-сивными агентами, дозировкой стероидов наиболее легко управлять. Их воздействие па иммунную систему диффузное. Длительное применение высоких доз стероидов вызывает остановку роста детей и приводит к тяжелым косметическим изменениям, включая лунообразное лицо, горб, полосы растяжения кожи на животе и деформации костей. Стероиды также создают благоприятную почву для
развития инфекции. Поэтому обычно иа стероидную терапию «сыплются проклятия» со стороны пыжипших пациентов.
Азатиоприн. Этот пуриновый антиметаболит, производное 6-меркаптопурина. эффективен для профилактики отторжения, но не для устранения реакции, когда она уже возникла. Азатиоприн был первым химиотерапевтическим агентом, начавшим широко применяться с 1962 года, но в настоящее время он используется лишь как вспомогательное средство в составе коктейлей, основой которых являются циклоспорин или FK 506 и преднизон. Азатиоприн позволяет снизить дозы циклоспорина и. соответственно, риск циклоспориновой нефроток-сичности. Препарат обладает миелотоксичностью. а потому его применение должно сопровождаться частым контролем числа лейкоцитов в крови. Азатиоприн ослабляет иммунную реакцию диф-фузно, в отличие от более специфического воздействия циклоспорина и FK 506.
Антилимфоцитпый глобулин. Аптилимфоцит-ные глобулины (АЛГ) представляют собой поли-клональные или моноклональные антилимфоид-ные антитела, предназначенные для удаления из циркуляторного русла реципиента лимфоцитов и их депонирования. АЛГ используются для лечения отторжения или сразу после операции для профилактики этого осложнения. Первые АЛГ были получены путем иммунизации кроликов, лошадей или коз лимфоидной тканью (лимфоциты селезенки, лимфоузлов, тимуса или грудного протока) и путем очищения фракции IgG1 в которой были обнаружены желаемые антитела. Использование культивированных B-лимфоцитов в качестве иммунизированного антигена позволило получить более предсказуемый результат. Однако все АЛГ представляют собой сложный (поликлональный) ответ иммунного аппарата иммунизированного животного и, следовательно, мишенью для них является диффузное скопление лимфоидных и других клеток реципиента.
С помощью гибридомного метода, разработанного в Англии Kohler и Milstcin, был предложен более совершенный вариант АЛГ, названный ОКТЗ. Мишенью ОКТЗ является зрелый Т-лимфоцит. С того времени как Cosimi в Англии ввел в клиническую практику ОКТЗ, появилась возможность получать чрезвычайно специфические моноклональные АЛГ из различных гибридов. Эти новые производные могут поражать субпопуляции Т-лимфоцитов или места связи цитокина (например, места связи интерлейкина-2). Их клиническое применение находится пока еще в стадии исследования.
Эффективность разработанных препаратов АЛГ не вызывает сомнений, но их применение сопровождается высокой частотой инфекции, отчасти вирусной природы, такой как цитомегаловирус (ЦМВ). Кроме того, иммуноглобулин, полученный у животных (даже моноклональные препараты, полученные у гибридов мышей), ведет к быстрой сенсибилизации, иммунной элиминации чужеродных протеинов с прогрессирующей утратой био-
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ 201
логической потенции и способствует развитию реакций на чужеродный белок, таких как анафилаксия и сывороточная болезнь с нефритом. Следовательно, АЛГ могут применяться только в течение ограниченного периода времени.
Циклоспорин. Циклоспорин продуцируется на дрожжевой основе Trichoderma polysporum. В отличие от своих предшественников иммуносупрессо-ров, он обладает избирательным действием — ин-гибирует активацию Т-хелперных лимфоцитов и подавляет синтез и активность иитерлейкина-2, интерферона и других цитокинов. Значение этой специфичности частично утрачивается, поскольку дозы, которые могут быть использованы, ограничены из-за нефротоксичиости, гипертензии и других побочных эффектов препарата. Поэтому циклоспорин комбинируется с другими нсспеци-фическими препаратами, такими как азатиоприн, стероиды и АЛГ. Тем ие менее, циклоспорин оказал радикальное влияние на трансплантацию.
FK 506. Препарат, продуцируемый Slreptomyces tsukubaensis, применяется в клинической практике с начала 1989 года. Хотя по химическому составу он не имеет отношения к циклоспорину, однако иммунологические мишени у него те же, что и у циклоспорина. Данный препарат имеет больший терапевтический эффект и, хотя часто дается вместе со стероидами, однако потенциальные его свойства достаточны для того, чтобы он мог назначаться изолированно (в виде ионотерапии) в большинстве случаев — в течение 1—3 месяцев после пересадки мечепн. Возможность избежать таким образом стероидной терапии — главное достоинство этого препарата нрн трансплантации у детей. Кроме того, гирсутизм (оволосение) и огрубение лица, причиняющие пациентам страдания, часто наблюдаются при использовании циклоспорина и редко — при назначении FK 506. Хотя, подобно циклоспорину, этот препарат обладает нсфро токсичностью, однако развитие гипертензии для него не свойственно.
Осложнения иммуиосупрессии являются следствием потери иммунологической защиты и обладают специфичностью, связанной с характером препарата. К наиболее серьезным общим осложнениям относятся: (1) инфекция (вирусная, бактериальная, грибковая и протозойная), (2) лимфомы, которые
