Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
PGI2 образуется, главным образом, эндотелием крупных сосудов и ГМК сосудов. Хотя данные, касающиеся связи между уровнем PGI2 и развитием атеросклероза in vivo, противоречивы; установлено, что PGI2 и его более стабильные аналоги подавляют пролиферацию ГМК в атеросклеротической бляшке. Исследования на мышах, лишенных
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 130
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
PGb-рецепторов, подтверждают участие PGI2 в подавлении тромбоза и воспаления30.
Основное внимание в настоящее время уделяется изучению вопроса, какой изофермент ЦОГ имеет наибольшее значение для регуляции синтеза PGI2. Например, имеются данные, что гиперэкспрессия ЦОГ-1 в сосудистой стенке у мышей (при переносе гена ЦОГ-1) приводит к увеличению синтеза PGI2, что предохраняет сосудистое русло от тромбообразова-ния. Однако у здоровых людей ЦОГ-1, а не ЦОГ-2 является основным ферментом, регулирующим синтез PGI2. Более подробно участие изофер-ментов ЦОГ в развитии атеротромбоза будет рассмотрено в главе 14.
Ренин-ангиотензиновая система (РАС)
Согласно традиционным представлениям, РАС — это эндокринная система, участвующая в регуляции артериального давления посредством влияния на периферическое сосудистое сопротивление и электролитное равновесие. АГ — важный фактор риска атеросклероза и его осложнений. В настоящее время получены многочисленные клинические и экспериментальные данные о важной роли активации РАС в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов, в том числе за счет ее участия в регуляции сосудистого воспаления31-34. Ангиотен-зин II обладает способностью стимулировать синтез провоспалительно-го и атерогенного цитокина ИЛ-6, принимает участие в экспрессии КМА, усиливает синтез хемокинов и экспрессию хемокиновых рецепторов, образование активных форм кислорода и окисление ЛНП. Многие иммунокомпетентные клетки (Т-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки) обладают способностью синтезировать АТ II. Механизмы прово-спалительной активности АТ II напоминают механизмы провоспали-тельных цитокинов, например ФНО-а, и связаны с активацией ядерного фактора транскрипции NF-kB35, 36. При этом атерогенные эффекты АТ II имеют особенно существенное значение в условиях гиперлипидемии. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или селективные антагонисты рецепторов АТ II улучшают функцию эндотелия и сдерживают прогрессирование атеросклероза у человека и экспериментальных животных.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 131
ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза
Окислительный стресс
В клетках млекопитающих энергия образуется путем восстановления молекулярного кислорода до воды в процессе аэробного дыхания37-39. Вследствие этого процесса возникают промежуточные или активные метаболиты кислорода (АМК), к которым относятся супероксиданион, ги-дроксильный радикал, перекись водорода, синглетный кислород, гипо-галоиды (НОСІ, НОВг, HOI), оксид азота и некоторые другие кислородные радикалы. В норме они выступают в роли сигнальных молекул, участвуют в синтезе ряда биологически активных веществ (арахидоновой кислоты, простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов, прогестерона) и не оказывают цитотоксического эффекта благодаря системе антиокси-дантной защиты.
В образовании АМК принимают участие несколько ферментных систем. Основное значение имеет связанный с мембраной никотинамид-динуклеотид (фосфат) — окислительный ферментный комплекс, который катализирует восстановление молекулярного кислорода, используя НАД(Ф)Н как донатор электронов, генерируя при этом супероксидани-он. Определенную роль играют ферментная система ксантиноксидоре-дуктазы, которая катализирует окисление гипоксантина в ксантин и превращения мочевой кислоты в процессе метаболизма пуринов, а также NO-синтаза, дыхательная цепь митохондрий, ЦОГ, ЛОГ и цитохром Р-450 монооксигеназа.
При длительной некомпенсированной избыточной продукции АМК развивается так называемый "окислительный стресс", то есть стойкое нарушение физиологического равновесия между анти- и прооксидантны-ми процессами в пользу последних, сопровождающийся повреждением клеток.
Окислительный стресс оказывает непосредственное влияние на функционирование эндотелия19, способствует эндотелиальной дисфункции и поддерживает провоспалительные, протромботические, пролифератив-ные и вазоконстрикторные процессы, приводящие к атеротромбозу (рисунок 6.4). Известно, что одной из причин дисфункция эндотелия является нарушение биодоступности NO. Это может быть связано с выработкой супероксиданиона, который быстро связывает и инактивирует NO. Уста-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 132
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
Ангиотензин Тромбин ТФР-? ФНО-а
Гемодинамическая нагрузка
-е-
Вазоконстрикция Агрегация Воспаление Синтез матрикса,
тромбоцитов Адгезия коллагена,
лейкоцитов белка
-е-
Рисунок 6.4. Роль окислительного стресса в нарушении функции эндотелия
новлено, что продукция супероксиданиона сосудистой стенкой повышена при гиперхолестеринемии, сахарном диабете, АГ и курении. Кроме того, в результате взаимодействия супероксиданиона и NO образуется высокотоксичный пероксинитрит, который активирует перекисное окисление липидов (ПОЛ), образование альдегидов, тем самым способствуя атеро-генной модификации ЛНП. Продукция супероксиданиона эндотелием зависит от активности НАДН/НАД (Ф)Н-оксидазы, которая повышается под действием АГТ II, тромбина, ФНО-а и ТФР-?.
