Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза
отвечающих элементов, наличие которых, как полагают, и позволяет объяснить способность различных гормонов, медиаторов и факторов роста влиять на экспрессию ЦОГ-2. Кроме того, важным фактором, определяющим способность некоторых физиологических медиаторов (например кортизола) регулировать экспрессию ЦОГ-2, являются особенности иРНК (таблица 6.7).
Таблица 6.7. Структура, локализация и регуляция ЦОГ-1 и ЦОГ-2
-е-
ЦОГ-1 ЦОГ-2
КДНК Хромосома 2 или 9 (у человека) 22 kb Хромосома 1 8,3 kb
ИРНК 2,8 kb 4,5 kb
Белок 72 кДа, 600—602 аминокислоты 72 кДа; 603—604 аминокислоты
Гомология Аминокислотная: 90%, идентичность — 60%, сходство — 75%
Различия ГК подавляют экспрессию ЦОГ-2, но не ЦОГ-1; активный центр ЦОГ-2 больше, чем ЦОГ-1
Регуляция Конститутивный фермент Индуцируемый фермент
Тканевая экспрессия Большинство тканей, особенно тромбоциты, желудок и почки Под влиянием воспалительных стимулов происходит стимуляция экспрессии в макрофагах, синовиоцитах, хондроцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. Индуцируется гормонами в яичниках и оболочках плода. Постоянная в ЦНС
Расшифровка пространственной структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 позволила понять механизмы действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и нового класса НПВП — так называемых ингибиторов ЦОГ-2 (глава 14). Активный центр обоих ферментов локализован в области длинного гидрофобного канала, образующегося в центральной части ассоциированной с мембраной а-спирали. Это позволяет ара-хидоновой кислоте взаимодействовать с ЦОГ в пределах клеточной мембраны. Связывающий участок содержит молекулу тирозина (Tyr385),
-е-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
которая окисляется на первом этапе ЦОГ-реакции, включающей образование промежуточных форм PG (PGG2). Аспирин (в отличие от других НПВП) обладает способностью необратимо связываться с серином в положении 530, расположенном в активном центре ЦОГ-1 и ЦОГ-2, и блокировать ферментную активность обоих изоферментов. При этом основным участком связывания обоих изоферментов с НПВП является аминокислота аргинин (Arg120). В то же время связывающий участок ЦОГ-2 несколько больше, чем у ЦОГ-1, более гибок, имеет дополнительную боковую "полость". Существование этой полости объясняется тем, что вместо крупной молекулы изолейцина в положении 523 в ЦОГ-1 в ЦОГ-2 содержится валин. Кроме того, в верхней части связывающего участка боковой "полости" ЦОГ-2 содержится СН3-группа. Это, как полагают, позволяет некоторым НПВП, в первую очередь ингибиторам ЦОГ-2, глубже проникать в боковую "полость", что определяет их селективность именно к ЦОГ-2.
Наряду с участием в развитии воспаления, PG (TxA2 и PGI2) играют фундаментальную роль в регуляции разнообразных физиологических процессов, протекающих в организме человека, в первую очередь сосудистого гомеостаза28, 29 (таблица 6.8).
Таблица 6.8. Биологические эффекты PGI2 и TxA229
Тип эйкозаноида Источник Эффекты
PGI2 ЭК ГМК сосудов Антитромботический Противовоспалительный Вызывает вазодилатацию Угнетает высвобождение тромбоцитарных митогенов Подавляет пролиферацию ГМК Угнетает адгезию лейкоцитов
ТхА2 Тромбоциты Моноциты Активация тромбоцитов Вызывает вазоконстрикцию Способствует митогенезу Стимулирует пролиферацию ГМК
Полагают, что нарушение баланса между синтезом ТхА2 и PGI2 вследствие аберрантной экспрессии ЦОГ-1 и ЦОГ-2 имеет существенное значение для развития атеротромбоза и АФС (таблица 6.9).
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 12
ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза
Таблица 6.9. Экспрессия ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в клетках сосудистой стенки в норме и при атеросклерозе29
ЦОГ Конститутивная экспрессия Эффект Индуцируемая гиперэкспрессия при атеросклерозе Эффект
ЦОГ Тромбоциты ТТхА2: активация тромбоцитов, вазоконстрикция Макрофагальные пенистые клетки Сосудистые Способствует прогрессированию атеротромбоза
ЦОГ-1 Эндотелиальные клетки tPGI2: вазодилатация подавление активации тромбоцитов гладкомышечные клетки Артериальный тромб
ЦОГ-2 Эндотелиальные клетки Макрофаги ГМК сосудов Способствует прогрессированию атеросклероза; PGI2: вазодилатация, подавление агрегации тромбоцитов
ТхА2 — основное производное арахидоновой кислоты, вырабатывающееся тромбоцитами. Увеличение синтеза ТхВ2 (стабильный метаболит ТхА2) наблюдается в крови коронарного синуса и в моче у пациентов с нестабильной стенокардией и атеросклеротическим поражением сосудов. Такое увеличение связано с повышением концентрации ХС-ЛНП. Показано, что антагонисты ТхА2 замедляют образование атеросклероти-ческих бляшек у кроликов с гиперхолестеринемией, предотвращают артериальный тромбоз у крыс и замедляют развитие атеросклероза у мышей, лишенных функционального гена АпоЕ, для которых характерно выраженное увеличение концентрации ХС-ЛНП. Данные, полученные при назначении низких доз аспирина, свидетельствуют о том, что тром-боцитарная ЦОГ-1 является основным ферментом, обеспечивающим увеличение биосинтеза ТхА2 при атеросклерозе.
