Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
Простагландин G/H
синтеза 1 (циклооксигеназа-1)
Простагландин G2
Простагландин H2
ЦОГ
Простагландин G2
Простагландин H2
Простагландин G/H
синтеза 2 (циклооксигеназа-2)
Тканево-специфические изомеразы
Простаноиды ¦ Простациклин Тромбоксан A2 I Простагландин D2 Простагландин E2 I Простагландин F2a
Рецепторы IP TRa TR? DP1 DP2 ЕР1 ЕР2 ЕРЗ ЕР4 FPa FP?
Эндотелий почки, тромбоциты, мозг Тромбоциты, СГМК, макрофаги, почки Тучные клетки, мозг, дыхательные пути Мозг, почки, СГМК, тромбоциты Матка, дыхательные пути, мышечные клетки, глаза
Рис. 6.3. Биосинтез и биологические эффекты простагландинов
-е-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 128
ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза
медиаторы, повреждение клеток и др.), превращаются в неактивные продукты и выводятся из организма. Многие клетки в той или иной степени обладают способностью синтезировать эйкозаноиды, однако эти вещества преимущественно образуются в различных специализированных клетках.
Все основные типы клеток, принимающие участие в развитии воспалительных и иммунных реакций, способны образовывать PG. Однако наиболее важным источником PG является эндотелий сосудов (где происходит синтез PGb2 и PGI2), моноциты/макрофаги (синтезируют все типы PG, включая PGb2 и PGI2 и ТхА2, которые выявляются в очаге воспаления, начиная с ранней фазы (острый отек) и кончая стадией хронического воспаления. Тромбоциты являются основным источником ТхА2, а тучные клетки — PGD2. Нейтрофилы синтезируют PG в незначительном количестве, однако они активно вырабатывают лейкотриены, особенно лейкотриен В4. PG вызывают расширение сосудов, гиперемию, лихорадку, являются синергистами веществ, вызывающими боль за счет повышения чувствительности рецепторов афферентных нервов к действию брадикинина и гистамина.
В отличие от гормонов, которые оказывают разнообразные системные эффекты, но синтезируются в определенном эндокринном органе, PG относятся числу важнейших паракринных и аутокринных медиаторов. Описано 2 класса PG-рецепторов: рецепторы первого класса, G-ци-топлазматические рецепторы (EP-4 для PGb2), передают сигнал, связываясь с соответствующим лигандом; рецепторы второго класса, ядерные PPAR рецепторы (PPARa, PPARy, PPAR5), при связывании с лигандом действуют напрямую как факторы транскрипции.
Существует несколько путей метаболизма арахидоновой кислоты, в каждом из которых участвуют специфические ферменты. Универсальную роль играет фосфолипаза A2, которая обеспечивает образование достаточного количества свободной арахидоновой кислоты для действия специфических ферментов арахидонового каскада: циклооксигеназы (ЦОГ) и липоксигеназы (ЛОГ). ЦОГ-зависимый путь обеспечивает синтез эндопероксидов PG, самих PG, PGI2 и ТхА2, а ЛОГ-зависимый — синтез HPETE, HETE и лейкотриенов.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 126"
26
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
ЦОГ (PG-эндопероксидсинтаза) — бифункциональный, связанный с мембраной гемо- и гликопротеин, который находится в эндоплазматиче-ском ретикулуме и на ядерной мембране PG-образующих клеток вблизи места высвобождения арахидоновой кислоты из мембранных фосфоли-пидов. ЦОГ представляет собой димер, в каждый мономер которого входит каталитический домен, содержащий гем, и связанный с мембраной домен, соединенный с N-терминальным доменом, напоминающим эпи-дермальный фактор роста. ЦОГ катализирует окисление арахидоновой кислоты (присоединение молекулы кислорода к арахидоновой кислоте в положении 9-, 11- и 15), что приводит к превращению арахидоновой кислоты в PGG2. ЦОГ окисляет PGG2 в PGH2, который является предшественником всех типов PG и ТхА2.
Выделены две основные изоформы ЦОГ, которые обозначают как ЦОГ-1 и ЦОГ-227. ЦОГ-1 — структурный фермент, присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов), регулирует продукцию PG, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток. Одна из важных функций ЦОГ-1 — регуляция ТхА2-за-висимой агрегации тромбоцитов. ЦОГ-2 в норме обнаруживается в большинстве тканей (за исключением мозга и коркового слоя почек) лишь в следовых количествах, однако экспрессия ЦОГ-2 существенно (более чем в 50 раз) увеличивается на фоне развития воспаления, зависит от активации фактора транскрипции (NF-kB) и подавляется глюкокортикои-дами (ГК).
Несмотря на значительное сходство структуры и функции, ЦОГ-1 и ЦОГ-2 представляют собой самостоятельные ферментные системы. ЦОГ-1 локализуется в эндоплазматическом ретикулуме, а ЦОГ-2 — как в эндоплазматическом ретикулуме, так и на ядерной мембране. Предполагается, что внутриядерная локализация ЦОГ-2 позволяет ей взаимодействовать с ядерными рецепторами и регулировать экспрессию некоторых клеточных генов. Другие отличия между ЦОГ-1 и ЦОГ-2 заключаются в использовании разных источников арахидоновой кислоты, разной стабильности и трансляционной способности иРНК и в особенностях структуры области генов, кодирующих синтез изоформ ЦОГ. Например, промотерный и усиливающий участки гена ЦОГ-2 содержат несколько
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page
