Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
• Фаза сильной адгезии клеток обусловлена интегринзависимым связыванием лейкоцитов с КМА, представленными на ЭК. В результате этого процесса движение лейкоцитов замедляется, а затем останавливается.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
• Фаза миграции лейкоцитов в ткани происходит под влиянием хемо-кинов.
Эндотелий быстро реагирует на некоторые вещества, например, гис-тамин, тромбин и др. Однако только действие провоспалительных цито-кинов вызывает выраженные изменения морфофункциональных характеристик эндотелия (гиперэкспрессия генов и увеличение синтеза белков) в направлении к провоспалительному/протромботическому фенотипу. Это состояние и определяют как активацию эндотелия.
Роль молекул адгезии в атерогенезе
Один из ранних этапов атерогенеза — привлечение лейкоцитов (моноцитов и Т-клеток) из кровяного русла в сосудистую стенку и накопление в ней. Этот процесс регулируется NF-kB-зависимой экспрессией КМА (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин). Ее усиливают провоспалительные цитокины и другие провоспалительные макромолекулы (ЛПС, лизофос-фатидилхолин и другие оЛП). Как уже отмечалось, адгезия лейкоцитов к сосудистой стенке начинается с "перекатывания" лейкоцитов по поверхности эндотелиального слоя, которое обусловлено взаимодействием се-лектинов, а затем других молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1 и др.) с ин-тегринами, присутствующими на мембране лейкоцитов. Поскольку VLA-4 (very-late activation antigen-4) — основной контррецептор VCAM-1 — экспрессируется на лимфоцитах и моноцитах, но не на гранулоцитах, именно мононуклеарные клетки избирательно привлекаются в зону ате-росклеротического повреждения сосудов. Экспрессия Р-селектина и VCAM-1 предшествует накоплению макрофагов и лимфоцитов в стенке сосуда на фоне гиперхолестеринемии. У мышей с дефицитом Р-селекти-на замедляется развитие атеросклеротического поражения сосудов и гиперплазии интимы после механического повреждения. Важность селек-тинов в развитии атеросклероза подчеркивается тем фактом, что у мышей, дефицитных по Е-селектину и Р-селектину, при скрещивании с мышами, лишенными гена (knockout — KO) апо-Е КО, не наблюдается развитие атеросклероза. Экспрессия ICAM-1 выявляется во всех типах ате-росклеротических бляшек. Установлено, что гиперхолестеринемия при-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 11
ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза
водит не только к отложению и окислению ЛП в интиме сосудов, но и стимулирует экспрессию ICAM-1. Полагают, что именно этот механизм определяет прямую связь между гиперхолестеринемией и воспалительной активацией клеток сосудистой стенки. Кроме того, ICAM-1 индуцируется на ЭК под действием гемодинамического стресса, в том числе связанного с АГ. Все это вместе взятое позволяет объяснить, почему именно гиперхолестеринемия и АГ являются двумя основными факторами риска атеросклеротического поражения сосудов.
Особое значение в развитии атеросклероза сосудов придают VCAM-116. Так, показано, что у ЛНП-дефицитных мышей (обычно характеризующихся тяжелым спонтанным атеросклеротическим поражением сосудов) при отсутствии одного лигандсвязывающего участка VCAM-1 (VCAM-1D4D/D4DLDRL—/—) атеросклероз не развивался. Кроме того, у этих мышей не наблюдалось замедления пролиферации неоинтимы сосудов после механического повреждения. При этом гипоморфные мутации ICAM-1 не предохраняли мышей от развития атеросклероза. Следует заметить, что гиперэкспрессия VCAM-1 может также играть важную роль в тромбообразовании при АФС (глава 5).
Дисфункция эндотелия
Оксид азота (NO) — ключевой медиатор, поддерживающий базаль-ный тонус и реактивность сосудистой стенки и уравновешивающий действие вазоконстрикторов (эндотелин-1, ангиотензин II и др.). NO образуется из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы (NOS), которая существует в нескольких изоформах. NOS-I и NOS-III относят к конститутивным ферментам. Их образование регулируется комплексом Ca2+-кальмодулин с NADPH, флавинадениндинуклеотидом/-мононук-леотидом и тетрагидробиоптерином в качестве кофакторов. Эндотели-альная NOS (eNOS) III типа играет особенно важную роль в регуляции сосудистого тонуса и гемостаза (агрегация тромбоцитов и др.) в ответ на различные, в том числе провоспалительные и атерогенные стимулы. NOS II и NOS IV (макрофагальные) относятся к индуцируемым ферментам, поскольку их экспрессию отмечают только при активации иммунной системы.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 12
20
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
Не существует универсального определения термина "эндотелиальная дисфункция", которое бы охватывало весь спектр возможных нарушений нормальной функции ЭК. В узком смысле слова термин "дисфункция эндотелия" определяется как потеря способности к вазодилатации (например, в ответ на стимуляцию синтеза NO). Но в более широком смысле слова этот термин отражает генерализованный дефект всех механизмов, поддерживающих целостность сосудистого эндотелия, в том числе нарушение продукции (и биодоступности NО) в сочетании с нарушением баланса между синтезом сосудорасширяющих и сосудосуживающих медиа-торов17. Дисфункция эндотелия наблюдается при очень многих воспалительных заболеваниях18 и на всех стадиях прогрессирования атеросклероза (рисунок 6.1)18-21. Данные длительного наблюдения за пациентами с неизмененными коронарными артериями, но с выраженной эндотелиаль-ной дисфункцией свидетельствуют о том, что этот фактор оказывает влияние на прогноз сердечно-сосудистых катастроф22.
