Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
Суперсемейство интегринов • CD11a/CD18 • CD11b/CD18 • CD11x/CD18, CD49b/CD29 (VLA-4) • CD49/b7 ICAM-1, 2 ICAM-1, iC3b Fb, i c3b VCAM-1 MAdCAM-1 Адгезия/миграция Адгезия/миграция ? Адгезия Адгезия
Суперсемейство иммуноглобулинов • ICAM-1 • ICAM-2 • VCAM-1 • PECAM-1 CD11a/CD18 CD11a/b/CD18 VLA-4 PECAM-1 Адгезия/ миграция Адгезия/ миграция Адгезия/ перекатывание Адгезия/ миграция ИЛ-1, ФНО, ЛПС, кислородные радикалы ИЛ-1, ФНО-?, ЛПС ИЛ-1,ФНО, ЛПС
-е-
Селектины — гликопротеины, экспрессирующиеся на лейкоцитах, тромбоцитах и ЭК. Они состоят из N-терминального лектино-подобного Са2+-зависимого домена, за которым идет последовательность пептидов, подобная эпидермальному фактору роста, и короткий повтор, напоминающий последовательность в белках, регулирующих активацию комплемента. Идентифицировано 3 типа селектинов:
• L-селектин (лейкоцитарная молекула адгезии) экспрессируется почти на всех лейкоцитах, рассматривается как основной "1югш^"-рецептор, регулирующий процесс миграции лейкоцитов;
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page
16
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
• Р-селектин (гранулярный мембранный белок 140) хранится в а-грану-лах тромбоцитов и секреторных гранулах (тельца Weibel-Palade) ЭК, участвует в адгезии нейтрофилов и моноцитов к ЭК;
• Е-селектин (эндотелиальная лейкоцитарная молекула адгезии 1; ELAM-1) экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток (в течение нескольких часов после их активации) ИЛ-1а/Р, ФНО-а, ИФ-у, ЛПС, Oq-ИК и при взаимодействии CD40-CD40L. Участвует в начальном взаимодействии лейкоцитов и ЭК в зоне воспаления.
Интегрины — семейство родственных молекул адгезии, опосредующих связывание клеток с матриксом и межклеточные взаимодействия. Они присутствуют на лимфоцитах, моноцитах, тромбоцитах, эпителиальных клетках и ЭК. Интегрины состоят примерно из 15 а-(молеку-лярный вес 120—180 кДа) и ?-субъединиц (90—110 кДа), образующих около 20 гетеродимеров. В зависимости от структуры ?-цепи они подразделяются на 3 подкласса, каждый из которых имеет общую ?-цепь, нековалентно связанную с а-цепью. Описано 3 подсемейства интегри-нов (P1, ?2, ?3). ?1 интегрины (CD29 или VLA белки) имеют общую Ргцепь (130 кДа) и одну из 6 возможных а-цепей (150—200 1Ша). P1- и Р3-интегрины являются рецепторами для фибронектина, ламинина, ви-тронектина, гликопротеина тромбоцитов IIb/IIIa. Они участвуют в адгезии фактора Виллебранда. р2-интегрины (CD11a,b,c/CD18) находятся на мембране лейкоцитов, где участвуют в адгезии к эндотелию и миграции в ткани. р2-интегрины также связываются с компонентами комплемента и факторами свертывания. Представители этого подсемейства состоят из 3 различных а-цепей (CD11a,b,c) и общей р2-субъедини-цы (CD18). Большинство интегринов связывается с общей аминокислотной последовательностью аргинин-глицин-аспарагин, присутствующей в составе различных белковых молекул.
Суперсемейство иммуноглобулинов экспрессируется на ЭК. Являясь лигандами для лейкоцитарных интегринов, эти молекулы участвуют в процессах взаимодействия ЭК и лейкоцитов. К ним относятся межклеточная молекула адгезии 1 [ICAM-1; CD54], межклеточная молекула адгезии 2, тромбоцитарно-эндотелиальная молекула адгезии 1 [PECAM-1;
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page
ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза
CD31], сосудистая молекула адгезии 1 [VCAM-1], а также молекулы ГКС I и II классов. Экспрессия VCAM-1 и ICAM-1 индуцируется ИЛ-1, ФНО-а и ИФ-у.
КМА выполняют 3 основные функции: привлечение клеток в лимфо-идную ткань, обеспечение их миграции в зону воспаления, а также кос-тимуляцию при активации лимфоцитов. Взаимодействие лейкоцитов и ЭК лежит в основе физиологической рециркуляции и направленной миграции лейкоцитов в лимфоидные ткани и зоны воспаления. Этот комплексный процесс регулируется каскадом молекулярных взаимодействий, напоминающих реакции активации системы комплемента или свертывания крови12.
В покое (при отсутствии воспаления) спонтанная адгезия лейкоцитов к эндотелию и их миграция через эндотелиальный барьер ограничены, но резко усиливаются под влиянием провоспалительных цитокинов и других стимулов. Для перехода из кровяного русла в ткани лейкоциты должны вначале прилипнуть к сосудистому эндотелию. Прилипание (адгезия) и трансэндотелиальная миграция происходят в специализированных участках сосудистого русла, а именно в посткапиллярных венулах нелимфоидных тканей и высокоэндотелиальных венулах лимфатических узлов. Каскадные процессы взаимодействия эндотелия и лейкоцитов условно подразделяются на несколько этапов.
• Фаза ограничения (tethering) заключается в замедлении скорости движения лейкоцитов в кровяном русле. Затем лейкоциты начинают перекатываться (rolling) вдоль стенки сосуда. В это время их адгезия к эндотелию сравнительно слаба и обеспечивается только L-селектинами. В местах активации эндотелия наблюдается более тесная адгезия лейкоцитов к ЭК, опосредуемая взаимодействием L- и Р-селектинов или Е-селектина с соответствующими рецепторами лейкоцитов.
• Пусковая фаза (triggering) характеризуется активацией КМА лейкоцитов (интегринов) цитокинами, синтезирующимися непосредственно эндотелием.
