Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
"Окислительный ТОксид азота 4-Эндотелин-1 стресс"
Активация Тромбоз Сосудистое Дисфункция Вазоконстрикция
тромбозов воспаление эндотелия
Рис. 14.6. Предполагаемые механизмы действия статинов при АФС
При изучении эффекта статинов (флювастатин) in vivo при АФС, вызванном у мышей путем введения аФЛ, установлено, что на фоне лечения статинами происходит уменьшение площади тромба, адгезии лейкоцитов к ЭК и снижение концентрации рГСАГУ!-!95. Как видно из таблицы 14.7, другими возможными мишенями действия статинов при СКВ и АФС являются подавление хемотаксиса моноцитов за счет подавления синтеза моноцитарного хемотаксического белка (МХБ)-1, и синтеза провоспалительных цитоки-нов, в том числе ФНО-а, а также экспрессии ЄВ40-лиганда (глава 5).
Учитывая важную роль оЛНП в патогенезе АФС, несомненный интерес представляют антиоксидантные эффекты статинов. Имеются данные о том, что статины обладают активностью скавенджеров OH-, снижают чувствительность ЛНП к перекисному окислению, усиливают активность параоксаназы96-98, подавляют захват оЛНП макрофагами99 за счет подавления экспрессии ЛНП рецепторов на ЭК100.
Особое значение имеет тот факт, что статины проявляют многочисленные антитромботические эффекты, которые опосредуются несколькими механизмами. Например, статины увеличивают биодоступность
-е-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 4
ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома
оксида азота (NO), регулирующего взаимодействие между лейкоцитами и ЭК, подавляют пролиферацию ГМК101, увеличивают экспрессию урокиназы и ее рецепторов на мембране моноцитов102, 103, синтез ТФ104, 105 и экспрессию CD40L86 — важных медиаторов атеротромбоза.
Применение статинов при АФС имеет и другие возможные клинические основания. Известно, что статины снижают риск не только ИМ, но других сосудистых осложнений — инсульта и тромбоза глубоких вен го-лени106, которые являются наиболее характерными клиническими проявлениями АФС. В недавних исследованиях было показано, что атероск-леротическое поражение сосудов является фактором риска венозного тромбоза107. Кроме того, имеются данные о положительном влиянии ста-тинов на артериальное давление и синдром резистентности к инсулину5.
Наконец, предварительные результаты свидетельствуют о выраженном антипротеинурическом эффекте статинов при волчаночном нефрите, коррелирующем с подавлением экспрессии активационного антигена (CD69) и спонтанного апоптоза CD69-позитивных лейкоцитов периферической крови108.
Все это вместе взятое свидетельствует о том, что статины обладают способностью оказывать влияние на широкий спектр потенциальных патогенетических механизмов (или нарушений) не только при атеросклерозе, но и при СКВ, и АФС. Это диктует необходимость проведения серьезных клинических исследований места статинов в комплексном лечении СКВ и АФС.
Новые антикоагулянты
Традиционными препаратами для профилактики и лечения тромбозов являются антикоагулянты (препараты гепарина и антагонисты витамина К, например варфарин) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, в первую очередь аспирин. Однако применение этих препаратов ограничено из-за их недостаточно высокой эффективности, опасных побочных эффектов или сочетания этих факторов.
Стандартные антикоагулянты обладают узким терапевтическим окном (это обусловливает трудность достижения адекватной антикоагуляции из-за риска кровотечений), а также выраженной вариабельностью
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 4Q8
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
эффекта у разных пациентов. Поэтому назначение антикоагулянтов требует тщательного лабораторного контроля. Все это вместе взятое послужило мощным стимулом для разработки новых антитромботических агентов1-3. К ним относятся гепариноиды, ингибиторы тромбоцитарных рецепторов GPIIb/IIIa (семейство интегринов), прямые ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора X, ингибиторы ТФ, рекомбинантный активированный белок С и др. (таблица 14.9).
Таблица 14.9. Новые направления антикоагулянтной терапии
-е-
Характеристика Стадия разработки
Ингибиторы тромбоцитов • Тиенопиридиновые ингибиторы АФД рецепторов — тиклопидин — клопидогрел • Аналоги АТФ • Ингибиторы GPIIb/IIIa рецепторов тромбоцитов • Абциксимаб (и другие) Используются в клинической практике Экспериментальные исследования Используются в клинической практике
Прямые ингибиторы тромбина • Аналоги гирудина • Мелагатран (ксимелагатран) Разрешено клиническое применение Фаза III клинических испытаний
Ингибиторы фактора X • Фондапаринакс Разрешено клиническое применение
Ингибиторы фактора VII и тканевого фактора Экспериментальные исследования
Ингибиторы ИАП-1 Экспериментальные исследования, фаза
Рекомбинантный активированный белок С Фаза III клинических испытаний
-е-
Ингибиторы тромбоцитов
Важность антитромбоцитарных агентов (в первую очередь аспирина) для профилактики и лечения тромбозов не вызывает сомнений. В последние годы разработаны 2 принципиально новых класса антитромбо-цитарных агентов: ингибиторы тромбоцитарных АДФ-рецепторов (тие-нопиридины) и ингибиторы GPIIb/IIIA-рецепторов.
