Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 391
ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома
Эндотелий-зависимая вазодилатация
Эндотелий-независимая вазодилатация
-е-
2,5 2
1,5 1
0,5 0
0,8
60 50 40 30 20 10 0
С-реактивный белок
I Плацебо
оЛНП
Целекоксиб (Целебрекс, Пфайзер)
Рис. 14.4. Влияние целекоксиба (Целебрекс, Пфайзер)на функцию эндотелия, СРБ И оЛНП при коронарном атеросклерозе
Совсем недавно были получены данные о том, что, в отличие от аспирина, мелоксикам (и ингибитор ЦОГ-2 SC58125) не усиливает постише-мическую дисфункцию миокарда in vitro11. В этой связи особый интерес представляют сведения о благоприятном эффекте ингибитора ЦОГ-2 ме-локсикама у пациентов с острым коронарным синдромом12. Это проспективное рандомизированное слепое исследование включало 120 пациентов с острым коронарным синдромом (без подъема сегмента ST). Половине больных на фоне стандартной терапии аспирином и гепарином назначали мелоксикам (вначале внутривенно, затем перорально), другая половина больных получала плацебо. В группе мелоксикама отмечено существенное снижение частоты рецидивов стенокардии, ИМ и летальных исходов (p=0,001), а также потребности в реваскуляризации в течение 30 и 90 дней после развития острого коронарного синдрома.
-е-
Механизмы резистентности к аспирину: роль ЦОГ-2
Несмотря на высокую эффективность аспирина в отношении предотвращения инсульта и ИМ, примерно у 8—45% пациентов развиваются тромбоэмболические осложнения, несмотря на прием аспирина13. По-
LO CL U
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 3 92-
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
скольку, как уже отмечалось, аспирин значительно менее активен в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, одним из вероятных механизмов резистентности к аспирину является ЦОГ-2-зависимый синтез ТхА2 тромбоцитами или, что более вероятно, моноцитами, инфильтрирующими атеросклеро-тическую бляшку74, 75. В других исследованиях была показана экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся в костном мозге мегакариоцитах76. Поскольку для достижения антиагрегантного эффекта аспирина необходимо подавление синтеза ТхА2 более чем на 90%, даже умеренный ЦОГ-2-зави-симый синтез ТхА2, особенно в условиях быстрой регенерации тромбоци-тарного ростка, может быть клинически значимым и приводить к резистентности к низким дозам аспирина24, 77. Другой возможный механизм резистентности — полиморфизм гена GPIIb/IIIa (P1A2) тромбоцитов, который связан с риском рестеноза после стентирования, повышенной агре-гационной способности тромбоцитов и снижением антиагрегационного эффекта аспирина73. Предполагается, что окислительный стресс может стимулировать синтез ТхА2 (или PGF2-подобных изопростанов, вызывающих вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов) ЦОГ-1-независимым путем. Недавно J.W. Eikelboom и соавт.78 исследовали основной метаболит ТхА2 (11-дегидротромбоксан В2) в моче у пациентов с ИБС (Heart Outcome Prevention Trial — HOPE) на фоне приема аспирина в дозе 75 и 325 мг/день. Оказалось, что риск развития ИМ у пациентов с повышенным уровнем 11-дегидротромбоксана В2 (в пределах верхнего квартиля) в 3,5 раз выше, чем у пациентов с нормальным уровнем этого метаболита.
Резистентность к аспирину может приводить к неблагоприятным последствиям не только при атеросклеротическом поражении сосудов, но и при АФС. Наши результаты и данные других авторов79 свидетельствуют о том, что при СКВ (и особенно у аФЛ-положительных пациентов) наблюдается существенное увеличение экскреции 11-дегидротромбоксана В2, коррелирующее с лабораторными признаками гиперкоагуляции (повышение уровня F1+2) и активации эндотелия (повышение концентрации фактора Виллебранда). При этом аспирин только частично (на 80%) снижал концентрацию 11-деги-дротромбоксана В2 в моче. Примечательно, что в процессе динамического наблюдения сердечно-сосудистые осложнения отмечены почти исключительно у пациентов с повышенным уровнем 11-дегидротромбоксана В2.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page З^З"
.ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома
Глюкокортикоиды
До недавнего времени ГК не рассматривались в качестве перспективных препаратов для лечения сердечно-сосудистых осложнений, тем более что на фоне их приема развиваются многочисленные побочные эффекты (повышение АД, дислипопротеинемия), которые могут оказать негативное влияние на течение атеросклеротического поражения сосудов. Однако данные о роли воспаления в развитии атеротромбоза заставили вернуться к изучению возможности применения ГК при атеросклерозе сосудов.
Исследование MUNA80 включало 167 пациентов с нестабильной стенокардией. Из них 81 больной получал метилпреднизолон, а остальные 85 пациентов принимали плацебо. В группе метилпреднизолона через 48 часов отмечено достоверное снижение уровня СРБ (на 2,5 мкг/мл), а в группе плацебо, напротив, выявлено повышение СРБ (на 1,6 мкг/мл) (p=0,03). Однако по частоте развития осложнений (рецидивирование стенокардии, немая ишемия при Холтеровском мониторировании, необходимость реваскуляризации, рецидив нестабильной стенокардии, ИМ и смерть) основная группа (44%) и контрольная (33%) достоверно не различались (p=0,12). В недавнем двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании F. Versaci и соавт.81 исследовали эффективность преднизо-лона у 41 пациента после стентирования коронарных артерий. В контрольную группу вошли 43 пациента, получавшие плацебо. Базовой терапией у всех пациентов был аспирин и тиклопидин, которые назначали через 3 дня после операции. Лечение преднизолоном продолжалось в течение 45 дней в дозе 1 мг/кг первые 10 дней. В исследование были включены только пациенты, имевшие повышенный уровень СРБ (>5 мг/мл). Отмечено, что у пациентов, получавших преднизолон, наблюдалось снижение абсолютного количества клинических осложнений на 28% (p=0,0063) через 12 месяцев и снижение частоты рестеноза на 26% через 6 месяцев (p=0,001). Совсем недавно показано, что метилпреднизолон влияет на аспиринрезистентный биосинтез эйкозаноидов при нестабильной стенокардии82, что может иметь значение для преодоления резистентности к аспирину. Особенно большой интерес представляют данные C.M. Weyand и соавт.83, которые установили, что при эксперимен-
