Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
89. Canosa RT, Sise HS. Chlorpromazine-induced lupus anticoagulant and associated immunologic abnormalities. Am J Hematol 1982; 13: 121—129.
90. Zarrabi M, Zucker S, Miller F, et al. Immunologic and coagulation disorders in chlor-promazine-treated patients Ann Intern Med 1979; 91: 194—199.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 3 6
6
этиология га генетическая предрасположенность
ф- -Ф
Причины АФС (а также синтеза аФЛ) до конца не ясны. Вирусные и бактериальные инфекции могут служить этиологическими факторами разнообразной аутоиммунной патологии человека1-3, нельзя исключить их роль и при АФС4, 5.
Увеличение уровня (как правило, транзиторное) аФЛ наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций (таблица 2.1).
Таблица 2.1. Инфекции, при которых обнаружен синтез аФЛ6, 7
1. Вирусные: гепатит С, инфекции, вызванные вирусом Эпштейна—Барр, ВИЧ, ци-томегаловирусом, парвовирусом В19, аденовирусом, вирусами Herpes zoster, кори, краснухи, HTLV-1
2. Бактериальные: лепра, туберкулез и заболевания, вызванные другими микобак-териями, сальмонеллезы, стафилококковые, стрептококковые инфекции, лихорадка Q
3. Инфекции, вызванные спирохетами: сифилис, лептоспироз, болезнь Лайма (возбудитель Borrelia burgdorferi)
4. Паразитарные: малярия, лейшманиаз, токсоплазмоз
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 37
7>
ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность
Относительно низкую частоту тромботических осложнений у больных с инфекциями связывают с различиями в иммунохимических свойствах аФЛ у больных АФС и инфекционными заболеваниями (глава 5). Однако в недавних исследованиях8 обнаружено, что у больных с некото-
|рыми инфекциями (инфекция, вызванная парвовирусом В19, лепра и др.) наблюдается увеличение уровня р2-ГП-Ьзависимых IgG аКЛ, сходных с теми антителами, которые присутствуют в сыворотках больных АФС. По данным экспериментальных исследований, при иммунизации лабораторных животных компонентами грамположительных и грамот-рицательных бактерий (липотейхоевой кислотой и липидов А) также образуются р2-ГП-!-зависимые аФЛ9. Кроме того, аКЛ часто относятся к подклассу IgG2. Синтез этого подкласса IgG является Т-независимым и запускается под действием углеводсодержащих и полисахаридных антигенов (включая бактериальные капсульные и некоторые вирусные анти-гены)10. Все это вместе взятое дает основание предположить, что синтез аФЛ и развитие аФЛ-зависимых тромботических осложнений могут быть обусловлены активацией латентной инфекции.
В настоящее время получены весьма убедительные данные о том, что в основе взаимосвязи между инфекцией и синтезом аФЛ лежит феномен "молекулярной мимикрии" антигенных эпитопов инфекционных агентов и P2-DI-I. По данным A.E. Gharavi и соавт.11, синтетический пептид (CDVK), имеющий сходную структуру с ФЛ-связывающим участком (Gly274-Cys288) р2-ГПЛ, проявляет выраженную гомологию с пептидом (Thr101-Thr129) цитомегаловируса (TIFI). Иммунизация TIFI мышей линии NIH/Swiss приводит к синтезу аФЛ и ар2-ГПЛ, однако без развития клинических проявлений АФС. Моноклональные антитела к этому вирусному пептиду обладают активностью ВА, взаимодействуют с ЭК, а при введении нормальным мышам индуцируют тромбообразование in vivo и усиливают прилипание мышиных лейкоцитов к ЭК. Недавно K. Labat и соавт.12 обнаружили, что у аФЛ-позитивных пациентов частота обнаружения и уровень антител к цитомегаловирусному пептиду TIFI, а также антител к самому цитомегаловирусу существенно выше, чем у аФЛ-негативных пациентов. По данным L. Zhang и соавт.13, белок Staphyloccocus aureus (Sbi) связывается с р2-ГП-! и ар2-ГП-!. M. Blank и
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 3 8
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
соавт.14 идентифицировали гексапептид (TLRVYK), который специфически распознается "патогенными" моноклональными ар2-ГП-1, вызывает активацию ЭК и индуцирует экспериментальный АФС у лабораторных животных. Оказалось, что эта последовательность обладает очень выраженной гомологией с пептидными доменами ряда вирусов и бактерий. Иммунизация мышей различными бактериальными антигенами (Hemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoea, столбнячным анатоксином) вызывает синтез антител, реагирующих с этим пептидом, а при иммунизации мышей антипептидными антителами развиваются клинические проявления, напоминающие АФС у человека (тромбоцитопения, удлинение АЧТВ, спонтанные аборты). Примечательно, что если "непатогенные" ар2-ГП-1 реагировали с последовательностями, локализующимися в ФЛ-связывающем, пятом домене молекулы р2-ГП-1, то "патогенные" ар2-ГП-1 реагируют с пептидом (TLRVYK), который локализуется в третьем домене, более доступном для взаимодействия с аФЛ. При этом иммунизация мышей именно "патогенными" ар2-ГП-1 вызывает развитие клинических проявлений АФС.
По нашим данным, основанным на обследовании 33 молодых мужчин с острой ревматической лихорадкой (ОРЛ), индуктором синтеза аФЛ может быть ?-гемолитический стрептококк группы А15. Увеличение концентрации IgG отмечено у 12 (36%) пациентов, IgM аКЛ — у 4 (12%), а у 2 больных наблюдалось повышение уровня обоих изотипов аКЛ. При этом увеличение концентрации аКЛ коррелировало с развитием вальву-лита по данным эхокардиографии. Примечательно, что в недавних исследованиях M. Blank и соавт.16 было установлено, что ар2-ГП-1 обладают способностью перекрестно реагировать с М-белком ?-гемолитического стрептококка группы А.
