Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 32*4
24
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
компонент биомембран) фосфолипазой А2139, увеличение активности которой наблюдается при СКВ140.
Антитела к другим липопротеинам
Одной из мишеней действия аФЛ является апо А1. Напомним, что апо А1 — основной белковый компонент ЛВП, который выполняет функцию акцептора ХС из моноцитов периферической крови и обладает антиатерогенными свойствами141. Снижение уровня апо А1 ассоциируется с риском атеросклеротического поражения сосудов. Примечательно, что апоА-1 обладает и противовоспалительной активностью, угнетая контактную активацию моноцитов при их взаимодействии с Т-лимфо-цитами142. Установлено, что аФЛ обладают способностью перекрестно реагировать с апо А1, ав сыворотке больных СКВ143-145 и первичным АФС146 присутствуют антитела, реагирующие с апо А1.
Кроме того, имеются данные о том, что в сыворотке больных СКВ и АФС можно найти антитела к антиатерогенному фосфолипиду — ЛВП, компонентом которого и является апо А1146.
Почти у половины (47%) из 105 пациентов с СКВ были обнаружены антитела, реагирующие с липопротеинлипазой (анти-ЛПЛ)147. При этом отмечена корреляция между уровнем анти-ЛПЛ и дислипидемией, проявляющейся в увеличении ОХС (p=0,0192), ТГ (p=0,0001), апоВ (p=0,001), апоЕ (p=0,002). Предполагается, что анти-ЛПЛ обладают способностью ингибировать активность и/или усиливать деградацию фермента.
По данным F.I. Romero и соавт.148, при исследовании сыворотки 104 пациентов СКВ у 38 (37%) были обнаружены антитела к модифицированному малоновым альдегидом ЛП (а). Титр этих антител не коррелировал с концентрацией ЛП(а) в сыворотке и был достоверно связан с анти-оЛНП, но не с аКЛ и анти-Р2-ГП-1.
Окислительный стресс
Поскольку аФЛ реагируют с ФЛ, подвергнувшимися окислительной модификации, окислительный стресс может быть одним из важных механизмов атерогенеза при АФС149, 150. Одним из лабораторных маркеров
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page3255
25
.ГЛАВА 12. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и АФС
окислительного стресса является увеличение концентрации изопроста-нов в моче. Напомним, что изопростаны представляют собой серию про-стагландинподобных токсичных соединений, образующихся в результате неферментативного свободнорадикального окисления арахидоновой кислоты. Из-за структурного сходства с простагландином F2a эти соединения обозначают как F2-изопростаны. Наиболее часто для характеристики выраженности окислительного стресса проводится определение 8-изопростагландина F2a.
Усиление перекисного окисления липидов выявлено при первичном и вторичном АФС многими исследователями151-158 и коррелирует с рядом биохимических маркеров, отражающих тенденцию к гиперкоагуляции. По данным D. Practico и соавт.156, у аФЛ-позитивных пациентов наблюдается существенное увеличение уровня изопростана-F^-III, изопроста-на-F^-IV и фрагмента протромбина F2+1 (p=0,0001 во всех случаях). При этом отмечена корреляция между концентрацией фрагмента протромбина F2+1 изопростаном-F^-III (p=0,017) и изопростаном-F^-IV (p=0,08). Имеются данные о более существенном увеличении концентрации продуктов перекисного окисления липидов у больных СКВ с сердечно-сосудистыми осложнениями в анамнезе по сравнению с пациентами без этих осложнений55.
Особый интерес представляет исследование параоксаназы (ПОН) — фермента, обладающего антиоксидантной активностью, циркулиру-ещего в плазме в ассоциации с ЛВП. Основной функцией ПОН является предотвращение окисления ЛНП, что и определяет антиокси-дантный и в целом антиатерогенный эффекты ЛВП159. Увеличение уровня аФЛ нередко ассоциируется со снижением активности ПОН160, 161. Особый интерес представляют данные J. Alves и соавт.161, которые обнаружили, что при СКВ снижение активности ПОН коррелирует с увеличением титров анти-ЛВП (p=—0,48, p=0,005), а при первичном АФС — c уровнем IgG аКЛ и IgG и IgM анти^-ГП-Г Кроме того, при СКВ увеличение титров анти-ЛВП коррелирует с общей антиоксидантной активностью (r=—0,4, p<0,02). Связи между активностью ПОН и титрами аПТ не обнаружено. Эти данные позволяют предположить, что снижение ПОН может быть связано с
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page
26
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
синтезом анти-ЛВП. По данным M. Lambert и соавт.162, которые исследовали генетический полиморфизм ПОН (Gln192 Arg) у 44 пациентов (31 с АФС и 13 — позитивных по аФЛ, но без тромбоза) и 42 здоровых лиц, синтез аФЛ ассоциируется с "атерогенным" генотипом R/R ПОН.
Совсем недавно J. Alves и соавт.163 на модели экспериментального АФС, индуцированного аФЛ человека или моноклональными аР2-ГП-1, обнаружили снижение активности ПОН, коррелирующее с увеличением титров аКЛ, а также уровнем пероксинитрита и супероксидных радикалов. Интересно, что у мышей с экспериментальным АФС наблюдалось снижение синтеза NO и экспрессии iNOS, что несколько отличается от полученных нами и другими исследователями данных об увеличении концентрации нитратов и экспрессии iNOS в культуре ЭК при инкубации с аФЛ. Эти данные представляют новое патогенетическое обоснование взаимосвязи между синтезом аФЛ, окислительным стрессом и развитием атеросклероза. Однако истинная роль оксида азота в развитии тромбоза и атеросклероза может быть связана с различными патогенетическими механизмами и требует дальнейшего изучения.
