Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка):
18
мембранного фермента - аминофосфолипидтранслоказы, которая переносит фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин из наружного слоя цитоплазматической мембраны во внутренний.
АФЛА
Тромбин Проіромбішага
Рис. 1. Механизм поддержания распределения фосфатидилсерина (ФС) в клеточной мембране
В неактивированных клетках ассиметрия мембранных фосфолипидов поддерживается благодаря функционированию АТФ-зависимой помпы -транслоказы, которая перемещает аминофосфолипиды от наружной поверхности плазматической мембраны к ее внутренней поверхности. При таком перемещении происходит перераспределение массы фосфолипидов между внутренней и наружной поверхностью липидного бислоя, что может привести к эндоцитозу (внизу). Повышение уровня кальция в клетке снижает активность транслоказы и повышает активность другого, не АТФ-зависимого фермента - скрамблазы, которая приводит к быстрому перераспределению липидов (flip-flop), приводящему к потере ассиметрии и экстернализации ФС. Перераспределение масс между двумя слоями липидной мембраны может привести к экзоцитозу.Более того, повышение уровня кальция приводит к спонтанной диффузии ФС между эндоцитированными микропузырьками и клеточной мембраной. Фосфолипиды, расположенные на внешней стороне мембраны способствуют сборке теназного и протромбиназного комплексов, активированного протеина С. Кроме этого, мембранные фосфолипиды являются рецепторами для плазменных кофаторов, например ?2-GP, являющегося мишенью для антифосфолипидных антител (АФЛА).
При активации тромбоцита происходит нарушение этого механизма, отрицательно заряженные фосфолипиды переходят в наружный слой, что способствует адгезии тромбоцитов (рис.1).
19
Еще один важный компонент цитоплазматической мембраны тромбоцита - фосфолипаза A2. Основная роль ее заключается в высвобождении из мембранных фосфолипидов арахидоновой кислоты, которая, поступая в цитоплазму, служит субстратом для циклооксигеназы и тромбоксанситетазы. Арахидоновый каскад подробно представлен в многочисленных источниках, поэтому целесообразно остановиться на основных его моментах.
Активаторами фосфолипазы A2 являются ионы кальция, кини-ны, токсины, иммунные комплексы, тромбин и др. Высвободившаяся арахидоновая кислота поступает в цитоплазму тромбоцита, где является субстратом для цитоплазматического фермента циклооксигеназы. Существуют два вида циклооксигеназы - конститутивная ЦОГ 1 и индуцибельная ЦОГ 2. Как следует из названия, уровень конститутивной ЦОГ в клетки относительно постоянен, она поддерживает базальный уровень синтеза тромбоцитами ПГ G2. В случае воздействия на тромбоциты активирующих факторов, в цитоплазме резко увеличивается уровень ЦОГ 2, которая по активности значительно превосходит ЦОГ 1. В результате работы этого фермента образуется значительное количество ПГ G2, который относительно нестоек и распадается с образованием ПГ H2. Под действием тромбоксансинтетазы ПГ H2 превращается в тромбоксан A2. Метаболизм тромбоксана A2 заключается в его ?-окислении или превращении в неактивный метаболит тромбоксан B2 (рис. 2).
Как уже упоминалось выше, в цитоплазматической мембране присутствует еще один важный компонент - мембранные глико-протеины. Тромбоцитарные мембранные гликопротеины играют значительную роль в межклеточных взаимодействиях и в функционировании системы гемостаза. Гликопротеины тромбоцитов представляют собой рецепторы, которые способны получать сигнал из внеклеточного пространства, опосредуя межклеточные взаимодействия; связывание лиганда с рецептором приводит к изменению функции тромбоцитов.
Гликопротеин IIb/ІІІа (ГП ПЬ/Ша) является основным рецептором на плазматической мембране тромбоцитов. Он относится к семейству интегриновых рецепторов. Свойствами данного класса соединений являются гетеродимерность: трансмембранный комплекс состоит из а-субъединицы, содержащей 3 или 4 домена, связывающих бивалентные ионы и, богатой дисульфидными связями, ?-субъединицы. Для поддержания гетеродимерного состояния (т.е. для формирования связи между а и ? субъединицами) необходимо присутствие ионов кальция. ГП IIb/ІІІа распознает определенную аминокислотную последовательность на лигандах, состоящую из связанных друг с другом аргинина, глицина и аспарагиновой кислоты (так называемая RGD-последовательность). Все лиганды, которые свя-
20
Фосфолипиды клеточной мембраны
^ PLA2 Арахидоиовая кислота
Циклоок-сигеназа
липоксигеназа
1
Цитохром Р-450 моноокс tire на за
5LO 8LO tL- 12LO 115LO '
JP-12LO J Т
Y Y Y Y
5НРЕТЕ 8НРЕТЕ 12НРЕТЕ 15НРЕТЕ
PGD2 PGE2 PGF2a
ТХА2
5LO
ІІла
Y
6-кето PGFIa
Y
LTA4
LTB4
Y
TXB 2
LTC4-CMMTeTa3a
Y
LTC4
Y-глутамил транслептидаза
Y
LTD4
Y
LTE4
дипептидаза
Рис. 2. Метаболический путь арахидоновой кислоты
Начальным этапом образования продуктов окисления является высвобождение арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипаз. После этого окисление арахидоновой кислоты может идти 3 путями: циклооксигеназным путем, липоксигеназным путем и через цитохром 450-монооксигеназу. EET -