Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка):
С другой стороны, циркулирующий в крови активный плазмин отщепляет от С-конца фибриногена пептидные остатки, названные продукты деградации фибрина (фибриногена ) (ПДФ). Выделяют
105
четыре вида ПДФ - фрагменты X,Y,D,E. В микроциркуляторном русле ПДФ взаимодействуют с фибрин-мономером, препятствуя его полимеризации. Поздние фрагменты ПДФ обладают аффинностью к тромбоцитарным мембранам и, взаимодействуя с ней, вызывают функциональный дефект тромбоцитов. Именно поэтому, на ранних стадиях ДВС-синдрома, когда количество тромбоцитов снижено до 90-80х109/мл, начинается тромбоцитопеническое кровотечение, в то время как при других ситуациях, снижение количества тромбоцитов даже ниже 60х109/мл такового не вызывает.
Прогрессирование ДВС после образования комплексов ТФ -фактор VIIa зависит от потенциала естественных антикоагулянтов, таких как AT III, протеин С, протеин S. При заболеваниях, осложненных ДВС, может быть несколько механизмов, ослабляющих запас этих ингибиторов свертывания. Во-первых, хронические заболевания, сниженный синтез ингибирующих протеинов печенью (в том числе и в результате полиорганной недостаточности) могут быть причиной уменьшения их концентрации в плазме. Во-вторых, имеющиеся в распоряжении ингибиторы могут истощаться насыщением, так как постоянно образуются ферменты свертывания крови, и скорость их образования увеличена. Синтез естественных антикоагулянтов значительно отстает от их потребления в результате образования неактивных комплексов (например, тромбин-антитромбин - TAT). В-третьих, ингибиторы могут протеолитически инактивироваться под действием протеаз. Общим результатом этих процессов является уменьшение концентрации свободных ингибиторов, таких как AT III, протеины ChS. Хотя ^ экспериментальные данные свидетельствуют о важной роли TFPI - ингибиторе внешнего пути свертывания, как ингибитора коагу- ' ляции и воспаления, его концентрация обычно не снижена при ДВС. Тем не менее, переливание TFPI очень эффективно для | уменьшения смертности, связанной с сепсисом в эксперименте у бабуинов. При назначении TFPI здоровым волонтерам происходит полное угнетение эндотоксин-индуцированного образования тромбина.
Важную роль в патогенезе ДВС-синдрома играет снижение антитромбина III На долю антитромбина III приходится около 80% первичной антикоагулянтной активности крови. Глубокий врожденный дефицит антитромбина III несовместим с жизнью, поскольку ведет к развитию в молодом возрасте тяжелого тромбоэм-болического синдрома. Показано, что спонтанные тромбозы и тромбоэмболии развиваются уже при снижении антитромбина III до 40-60%. В ряде исследований выявлено снижение уровня антитромбина III при ДВС-синдроме вследствие его расходования на нейтрализацию тромбина и других плазменных сериновых проте-
106
аз. Снижение концентрации антитромбина III способствует про-грессированию ДВС-синдрома. Необходимо подчеркнуть, что в первую фазу ДВС-синдрома происходит снижение гепарин-кофак-торной активности плазмы, тогда как в третью фазу - наоборот, ее повышение, несмотря на сниженную концентрацию антитромбина III. Есть данные о том, что снижение концентрации антитромбина III происходит не только за счет его потребления, но и из-за нарушения синтеза этого фермента.
К другим составляющим естественных антикоагулянтных путей относятся тромбомодулин и сульфатированные протеоглика-ны (гепаран-сульфат), локализованные в эндотелии. Эти системы являются основными для функционирования протеинов С, S и антитромбина, соответственно. Исследования in vitro показали, что воспалительные цитокины, вовлеченные в сепсис, уменьшают синтез этих ингибиторов на мембранах эндотелиоцитов. Локальное нарушение монослоя эндотелиоцитов также может быть прямой причиной нарушений синтеза тромбомодулина и гепаран-сульфата (например, при вирусной инфекции), что влечет за собой супрессию естественных антикоагулянтных путей. Протеин С-ингибиторная система выполняет поверхностно-ориентированные реакции: на поверхности эндотелиальных клеток происходит деградация активированных факторов Va и Villa. Как указывалось выше, в этой системе важную роль играет тромбин, образовывая молекулярные комплексы с тромбомодулином. Данный комплекс способен активировать плазменный протеин С в его активную форму. Синтез протеина С в печени значительно зависит от ее функционального состояния, поэтому неудивительно, что при ДВС-синдроме синтез резко снижается. Кроме этого, снижается и активность активированного протеина С, так как значительное количество антитрипсина и АРС-ингибитора вырабатывается гранулоцитами, чья активация также доказана при ДВС-синдроме. Значительное снижение уровней протеина ChS прогностически неблагоприятно.
Баланс между плазмином, с одной стороны, и тромбином, с другой, обуславливает клиническую картину ДВС-синдрома: будут ли преимущественными явления тромбоза, ишемии органов или преобладающими явлениями будут кровотечения. Если баланс будет смещаться в сторону преобладания функций тромбина, то доминирующим будет отложение фибрина в микроциркуляторном русле, что приведет к снижению перфузии органов и тканей. В микроциркуляторном русле плазмин вызывает деградацию преимущественно фибриногена, в то время как в крови - факторов V, VII и XIII. В сочетании с низким уровнем фибриногена и дисфункцией тромбоцитов, это приведет к массивным кровотечениям.
