Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка):
Свободные радикалы, помимо гестоза, участвуют в патогенезе большого числа заболеваний. Как уже указывалось, высокие кон-
96
центрации жирных кислот в кровотоке беременных с гестозом являются субстратом для пероксидации липидов. Образование же перекисей липидов и продуктов реактивного кис юрода считается одним из главных механизмов повреждения эндотелия при гестозе.
Дисбаланс между оксидантами и антиоксидантами в пользу окси-дантов получил название «оксидативного» или «окислительного стресса». «Оксидативный стресс» способствует формированию порочного круга нарушений, снижающих «защитные» функции сосудистого эндотелия: вазодилататорную, антиагрегантную и барьерную.
°2
Рис. 26. Образование реактивных форм кислорода и антиоксидантные механизмы в биологических системах
O2 превращается в супероксид-ион оксидативными ферментами, расположенными в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР), митохондриях, плазматической мембране клеток, пероксисомах и цитозоле. Супероксид-ион конвертируется в перекись водорода (H2O2) путем дисмутации. Перекись водорода также может образовываться напрямую при участии оксидаз пероксисом. Основными антиоксидантними ферментами являются супероксиддисмутаза (СОД), каталаза и глутатион-пероксидаза. GSH - восстановленный глутатион, GSSH - окисленный глутатион, НАДФН - восстановленный никотинамид адениндинуклеотид фосфат.
Свободные радикалы, являющиеся основными оксидантами, представляют собой, в основном, производные реактивного кислорода (ROS) - свободные радикалы, содержащие кислород, такие как
4 — *л7я
97
гидроксил-радикал, пероксид-раднкал и сунероксид-анионныи радикал. К другим дериватам реактивного кислорода относятся свободные радикалы, не содержащие неспаренный электрон, перекись водорода (H2O2), гипохлорная кислота (HOCl) и пероксинитрит-анион (рис. 26). Широкий спектр производных реактивного кислорода служит для передачи разнообразных клеточных сигналов в физиологических условиях. Повышенная же их продукция может иметь место при инструментальных вмешательствах, метаболических расстройствах и других патологических процессах.
Реперфузионная тканевая ишемия/гипоксия является одной из основных причин образования производных реактивного кислорода и пероксидации (перекисного окисления) липидов in vivo.
Образование производных реактивного кислорода при постише-мической реперфузии обусловлено нарушениями в системах мито-хондриального дыхания, нейтрофильной НАДФН-оксидазы, ксан-тин-оксидазы и циклооксигеназы. Образование производных реактивного кислорода при постишемической реперфузии является одной из причин оксидативных повреждений в плаценте при гестозе.
Естественными антиоксидантами, контролирующими эффекты оксидантов, являются энзиматические антиоксиданты (суперок-сид-дисмутаза [SOD], каталаза и глутатион-пероксидаза) и металл-связывающие протеины (трансферрин, церулоплазмин и ферри-тин). Кроме того, первичную защиту от оксидативных повреждений осуществляют соединения с низкой молекулярной массой, так называемые «мусорщики» (scavenders) свободных радикалов. Последние включают водорастворимые формы (аскорбаты [витамин С], глутатион- и протеин-тиолы, мочевая кислота) и липопро-теин- и мембрано-растворимые формы (включая сс-токоферол (витамин E) и пр.).
Перекисное окисление липидов (ПОЛ) можно определить как «порчу» полиненасыщенных жирных кислот (рис.27). ПОЛ развивается обычно в результате цепной реакции свободных радикалов или альтернативно, под действием таких энзимов, как циклооксигеназа и липоксигеназа. Образование наиболее реактивных производных кислорода, за редким исключением, происходит в присутствии ионов железа и других металлов. Первичные продукты ПОЛ, перекиси липидов, выполняют множество функций в физиологических условиях. Однако дисбаланс в системе реактивные производные кислорода/антиоксиданты ведет к бесконтрольному перекисному окислению липидов. Образующиеся при этом перекиси липидов вызывают: а) физическое разрушение липидов, а, следовательно, и мембран клеток; б) образование промежуточных реактивных продуктов (пероксильных и алкоксильных радикалов; или в) образование цитотоксичных более стабильных иродук-
98
iii
ненагыщеимый липид
ONCKJ НО*
me
ПЕРОКС ИДАЦИ я липидов
у ГШ'
ЛИПИД ГИДРОПЕРЕКИСЬ-ЗАВИСИМАЯ
Рис. 27. Свободно-радикальный механизм перекисного окисления липидов (ПОЛ)
ПОЛ инициируется, когда производные реактивного кислорода с достаточной силой «отрывают» метиленовый водород от ненасыщенной жирной кислоты (LH) с образованием липидного радикала (L-). Липидный радикал реагируете молекулярным кислородом с образованием липидного пероксил-радикала (L00-). LO- атакует другие ненасыщенные липиды, образуя другие липидные радикалы (которые включаются в цепную реакцию) и гидроперекиси липидов (LOOH) (распространение). Если липидный матрикс подвергается действию низких концентраций гидроперекисей липидов, пероксидация амплифицируется ионами металлов (Меп7Меп+1), которые катализируют превращение перекисей липидов в производные радикалы (L00-, LO-) (липид-гидроперекись-зависимая пероксидация липидов).