Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка):
2.2. Нарушения функционального состояния
эндотелиальных клеток
Важный механизм, запускающий ДВС-синдром, - эпдотелиаль-ная активация. Пожалуй ни один процесс в организме не происходит без активации эндотелиальных клеток. При воспалении имеет место локальная активация, приводящая к выходу провоспалитель-
83
ных клеток крови во внесосудистое русло. Если воспалительный процесс принимает системный характер, как это бывает при сепсисе, то такая генерализованная активация сосудистого эндотелия приводит
¦ W
к ряду тяжелых последствии.
Универсального определения эндотелиальнои активации не существует. Ранее этим термином обозначали нарушение синтеза белков, которые отвечают за функциональные характеристики клеток в ответ на стимуляцию цитокииами. Многочисленными исследователями была обнаружена способность эндотелиальных клеток синтезировать мессенджерные PIlK в ответ на стимуляцию цитокииами, транслировать мРНК в белки, которые изменяют фенотип эндотелиальнои клетки. Однако позднее выяснили, что активация эндотелиальных клеток может и не требовать синтеза новых белков.
Активация эндотелиальных клеток может происходить в ответ на ограниченное количество стимулов, таких как тромбин, ЛПС, цитокины (фактор некроза опухоли a, 11Л-1), оксидативиый стресс и радиация.
Тромбин или другой подобный агонист (рис. 24), воздействуя на
Тромбин ФНО
Гистамнн ИЛ-1
P-ccick-пііі ФАТ ICAM-I
HcjK'IIIttllfHHUHIHMII
Рис. 24. Механизмы активации эндотелиальных клеток
тромбиновые рецепторы, стимулирует экстернализацию из телец Be-беля-Палладе Р-селектина и синтез фосфолипидной сигнальной молекулы тромбоцит-активирующего фактора. Р-селектин опосредует транзиторную, обратимую адгезию лейкоцитов к эндотелиальнои клетке, обуславливая феномен «катящихся» лейкоцитов. Адгезия нсйтрофилов к эндотелиальным клеткам представляет собой наиболее ранний этап острого воспаления. Нейтрофилы постоянно
KJ
экспрессируют на своей поверхности адгезивные молекулы, число и функциональный статус которых быстро изменяется в ответ на действие специфических стимулов. Среди этих адгезивных молекул выделяют Р2-интегрины и L-селектин. Клетки активированного эндотелия синтезируют ряд биологически активных молекул, в частности, фактор активации тромбоцитов (ТАФ). Его синтез происходит под влиянием фосфолипазы A2, гидролизующей фосфатидилхолин и ацетилтрансферазы, при участии которой образуется лизо-ТАФ.
84
Функция ТАФ заключается не только в активации тромбоцитов и их дегрануляции, но и в хемотаксисе нейтрофилов. Нейтрофилы, попадающие в зону воспалительного процесса но нарастанию концентрации ТАФ и других факторов адгезируются к Р-селектину эндотелиальных клеток. Рецептором для Р-селектина на лейкоцитах - тромбоцитарный и эндотелиальный гликопротеиновый лиганд 1 (PSGL-1). Такая связь нейтрофила и эндотелиальной клетки непрочна, однако позволяет нейтрофилу дистанционно активироваться с высвобождением ряда провоспалительных факторов. На поверхности нейтрофилов экспрессируется ряд белков-ннтегринов (CDlla/18, CDl lb/ 18, и CDl 1с/18), которые связываются на эндотелиальных клетках с поверхностными молекулами - ICAM-1, ICAM-2. Такая связь обуславливает более прочную адгезию.
Таблица 10
Некоторые эффекты воспалительных медиаторов
на свертывание крови
Воспалительный медиатор
Провоспалительные цитокины
Про ко а гуля нтн ый эффект
Увеличивают экспрессию тканевого фактора; снижают экспрессию тромбомодулина; снижают экспрессию эндотелиального рецептора к протеину С; увеличивают концентрацию PAI-I
Компоненты комплемента
Белки острой фазы
Повреждение мембраны клеток, что приводит к усилению прокоагулянтной активности; связывание протеина S
«і -антитрипсин снижает уровень
активированного протеина С; С-реактивный белок усиливает экспрессию тканевого фактора; гиперфибриногенемия
Нейтрофилы
Эластаза гидролизует антитромбин, C1-ингибитор, тромбомодулин
Активированный эндотелий
Р-селектин стимулирует агрегацию тромбоцитов, ТАФ стимулирует дегрануляцию и адгезию тромбоцитов: предоставляет прокоагулянтную поверхность.
В месте контакта нейтрофила и эндотелиальной клетки высвобождаются и активируются ряд провоспалительных медиа і оров, оказывающих существенное влияние на гемостаз (табл. 10). Провоспалительные цитокины увеличивают экспрессию тканевого фактора на эндотелии, макрофагах; снижают экспрессию тромбомодулина и эндотелиального рецептора для протеина С. Активированные нейтрофилы, находящиеся в стадии плотной адгезии на эндотелиальных клетках, высвобождают эластазу, которая гидролизует антитромбин III и С^эсте-разный ингибитор, с^-антитриисин (компонент гранул нейтрофи-
85
лов) гидролнзуст протеин С. Активация комплемента приводит к появлению С^-связывающего белка, который также может связывать протеин S. Все это приводит к двум последствиям. Во-первых, эндоте-лиальная клетка меняет свой фенотип в прокоагулянтную сторону, во-вторых, в месте активации эндотелия происходит прогрессивное снижение антикоагулянтных факторов.
