Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка):
Первоначально истинная пентасахаридная последовательность была идентифицирована из натурального гепарина путем фракционирования. Специфический пентасахарид (молекулярный вес 1714) был впоследствии синтезирован с помощью глюкозаминогли-канового синтеза. Синтетическая структура пентасахарида состояла из регулярного участка (единицы G и H) и нерегулярного участка гепарина (единицы D, E и F). Синтетический пентасахарид проявлял высокое сродство к антитромбину.
Четыре специфические сульфатные группы оказались критическими для оптимального связывания: 6—0 сульфат на D единице, 3—0 сульфат на F единице, и два N-сульфата на F и II единицах пентасахарида. В частности, на нерегулярном участке гепарина, важном для связывания с антптромбином, 25-30% глюкозамино-вых остатков содержали одинаковую 3-0 сульфатную группу. Позиции сульфатпрованпых моносахаридов также оказались критически важными.
Первым синтетическим пентасахарндом, представляющим новый класс антитромботических препаратов, является Org 31540/SR90107A (Org315) - селективный ингибитор фактора Xa. Эмпирическая формула Org315 содержит единственный связующий сайт для AT III, благодаря своей уникальной структуре, не встречающейся в природе. В отличие от ИМ Г, которые получают из НГ путем фракционирования, пентасахарид синтезируют из глюкозы, глюкозамина и целлюлозы. Молекулярная масса НМГ также выше, чем у пентасахарида. В отличие от Org315, НМГ имеет несколько мишеней и обладает множественным механизмом действия. Поскольку HM Г содержит высокосульфатирован-ные олпгосахарпды, то может взаимодействовать с AT III, однако благодаря наличию большого количества других олнгосахарпдов он взаимодействует п с другими протеинами помимо AT III. Поэтому AT Ш-опосредованные эффекты Org315 и НМГ не сопоставимы в связи с различием их структуры. В то время как НМГ иигнбируют различные серпновыс протеазы (факторы Xa, IXa, Па) через AT III, пентасахарид селективно пнгибируст фактор Xa без пнгнбнцнп других факторов. Это обеспечивает линейный дозозавпепмып антикоагуляптный эффект пентасахарида. Кроме того, в отличие от НМГ, Org315 не обладает другими биологическими эффектами: он не модулирует эффект TFPl и не связывается с другими неспецмфпчеекпмп протеидами плазмы (табл. 51).
442
Высокая аффинность пентасахарпда к антптромбину ведет к об-
К.9 •J у-" і*
разованпю прочном иековалентмом и оорашмоп связм одном молекулы пентасахарила с одном молекулой AT NI.
Такое связывание вызывает перманентное конформационное изменение в молекуле AT III, в результате чего формируется комплекс AT Il 1-фактор Xa. Пентасахарид потенцирует ингнбиторныи эффект AT III в отношении фактора Xa более чем в 500 раз. К окон-
чанию реакции взаимодействия, пентасахарид в неизмененном виде высвобождается из комплекса с AT III и свободен для связывания с другой молекулой AT III. Таким образом, селективно ингибируя фактор Xa, образующийся как в результате активации внутреннего,
KJ
так и внешнего путей свертывания, пентасахарид препятствует генерации тромбина.
Экспериментальные данные, а также данные клинических исследований показали высокую антитромботическую активность пеитасахарида при меньшем риске побочных явлений, свойственных НГи HMГ (кровотечения, гепарин-индуцирован-иые тромбоцитопения и тромбоз /ГИТ/). Так, перекрестная реакция (агрегация тромбоцитов) наблюдается в 100% образцов плазмы от больных с ГИТ в присутствии H Г, в 76% - в присутствии НМГ, и агрегация отсутствует (0%) в присутствии Org315. Это весьма заманчивая перспектива применения Org315 при лечении ГИТ. ELISA-исследования также подтвердили, что пентасахарид не обладает эффектом перекрестного реагирования с антителами, связанными с мультимолекулярными комплексами PF4-renapiiH.
Таблица 52
Фармакокинетика Org 315
100% биодоступность при подкожном введении
Не образует метаболитов
Выводится в основном почками
Линейная, дозозависимая кинетика
Пиковые концентрации достигаются через 1 -3 часа
Время полужизни 15-20 часов
Фармакокинетика Org315 (табл. 52), достаточно предсказуемый її воспроизводимый эффект, а также удобство применения (1 раз в сутки и/к) предопределяют клинический успех этого нового антитромботического агента. После однократного введения дозы пентасахарила, уровень его в плазме поддерживается в течение 24 часов. Также как ПМГ, пентасахарид не вызывает изменения АЧТВ и ABP1 и контроль эффективности осуществляется путем определения динамики маркеров тромбинемии п тромбофилпп — комплексов TAT и I7I + 2 протромбина.
4. Гепаран-сульфат и дерматан-сульфат
Гепаран-сульфат, протеогликан и дерматан-сульфат являются эндогенными гепариноподобными молекулами с антитромботичес-кой активностью. В организме они продуцируются разными клетками, включая эндотелиальные клетки и фибробласты. Гепаран-сульфат ингибирует сериновые протеазы, катализируя образование ко-валентных комплексов факторов коагуляции, таких как тромбин, с AT III или гепарин-кофактором II. Дерматан-сульфат специфически катализирует образование комплекса тромбин-гепарин-кофактор II и, в отличие от гепарина, не действует через AT III.
