Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка):
Гепарин является эффективным антитромботическим средством, дополнительным преимуществом которого служит его низкая стоимость. Однако применение гепарина связано с некоторыми ограничениями, как то: фармакологическими, биофизическими и биологическими.
Анти-Ха активность
U
200
с
г
АО
* 100
Антп-Па активность
5 000
10000
15 000
20 ООО Да
Рис. 100. Биологическая активность гепарина
Фармакологические ограничения гепаринотерапии связаны прежде всего со способностью гепарина неспецифически связываться с различными белками и клетками. Антикоагулянтный эффект гепарина, как указывалось выше, связан с инактивацией тромбина, фактора Xa и IXa (рис. 100). Эти эффекты с^условлены взаимодействием специфической пентасахаридной последовательнос-
429
тыо гепарина. Однако из-за того, что молекула гепарина является отрицательно заряженной, она может связываться и пентасахарид-независимым путем с различными плазменными белками (гликоп-ротеином, богатым гистидином, витронектином, липонротеинами, фибронектином и фибриногеном) и белками тромбоцитов - PF4 или эндотелия - фактором Виллебранда. Было доказано непосредственное связывание гепарина с поверхностью эндотелиальных клеток и макрофагами. Ввиду того, что большинство белков, с которыми гепарин связывается неспецифически, являются реактантами острой фазы, то у некоторых пациентов их концентрация значительно повышена, в результате чего происходит конкурирование между AT III и вышеуказанными белками за гепарин, что значительно снижает эффективную концентрацию гепарина.
Гепарин связывается с макрофагальными клетками селезенки и печени, интернализуется и деградирует до более мелких фрагментов, которые экскретируются с мочой. Связывание гепарина с макрофагами происходит очень быстро, однако существует некий порог насыщения макрофагов. В связи с этим нецелесообразно применять малые дозы гепарина, так как они быстро элиминируются. Наоборот, высокие дозы гепарина приводят к насыщению макрофа-галыюй системы, а вследствие того, что почечный клиренс гепарина намного медленнее макрофагального, в плазме крови создается эффективная концентрация гепарина. Иными словами, клиренс гепарина является дозозависимым.
Биофизические ограничения гепаринотерапии отражают неспособность гепарин-антитромбинового комплекса инактивировать тромбин, связанный с фибрином и фактор Xa, входящий в состав протромбиназного комплекса. Это происходит прежде всего в результате конформационных изменений в молекулах тромбина и фактора Xa. Например, в молекуле тромбина при его связывании с фибрином, гепаринсвязывающий центр (экзосайт 2) становится скрытым.
Биологические ограничения применения гепарина связаны прежде всего со способностью последнего связываться с тромбоцитами и активировать их. Кроме этого, при связывании гепарина с PF4 на поверхность тромбоцитов может происходить индукция синтеза антитромбоцитарных антител.
1.2. Осложнения гепариновой терапии
Главный побочный эффект гепарина - кровотечения, риск которых можно снизить строгим контролированием дозы и измерением АЧТВ. Особенно часто подвержены данному осложнению пожилые
430
женщины її лица с почечной недостаточностью. Так как гепарин имеет животное происхождение, его применение должно быть очень аккуратным у лиц с неблагоприятным аллергоанамнезом. У некоторых больных наблюдается алопеция, которая носит обратимый характер. При длительной гепаринотерапии могут возникнуть остеопороз и спонтанные переломы.
К отрицательным сторонам действия гепарина относится тромбоцитопения в 5% случаев, которая в 30% осложняется т.н. «рикошетными» тромбозами. Выделяют раннюю и позднюю тром-боцитопению. Ранняя возникает в первые 3-4 дня применения препарата и, как правило, бывает весьма умеренной (количество тромбоцитов редко снижается менее 100 000/мкл. Такая тромбоцитопения протекает бессимптомно и не дает осложнений. Значительно более серьезным осложнением гепаринотерапии является развитие отсроченной тромбоцитопении, которая характеризуется значительно более выраженным и стабильным снижением количества тромбоцитов в крови, осложняющимся иногда геморра-гиями и, что особенно опасно, рикошетными тромбозами. Отсроченная тромбоцитопения возникает на 6-12 день применения гепарина. Кроме этого, выделяют гепарин-индуцированную тромбоци-топснию (ГИТ) 1-ого типа - неидиосннкратическую и гепарин-индуцированную тромбоцитопению II типа - идиосинкратическую. Наиболее тяжелый тип ГИТ 11.
ГИТ I наблюдается чаще, характеризуется ранним началом (в первые дни гепаринотерапии), легкой тромбоцитопенией (снижение числа тромбоцитов на 10-30%), связанной, возможно, со способностью гепарина усиливать небольшую активность тромбоцитов и вызывать пшерагрегацню; тромбоцитопения носит транзиторный характер и при продолжении гепаринотерапии может спонтанно исчезать (табл. 46).
Таблица 46
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения 1-го типа
Эпизод тромбоцитопении развивается относительно рано: в первые дни терапии гепарином или даже в первые часы