Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка):
Кроме роли протеина С как антикоагулянта, известно его влияние на фибринолиз: он связывает ингибитор активатора плазминогена-1 и тем самым, стимулирует фибринолиз. Нейтрализация протеина С осуществляется несколькими ингибиторами протеиназ, содержащимися в плазме крови человека: с^-антитрипсином, а2-мак-роглобулином, а2-антиплазмином, ингибитором протеина С.
В регуляции гемостаза важную роль играют эндотелиальные клетки, которые синтезируют простациклин - ингибитор необратимой агрегации тромбоцитов, и АДФ-азу, способную разрушать АДФ - активатор агрегации тромбоцитов.
4. Фибринолитическая система
Фибринолитическая система вовлечена в многочисленные физиологические и патологические процессы. Наиболее известными ее функциями являются удаление из кровеносного русла фибриновых депозитов и предотвращение образования фибриновых сгустков. На сегодняшний день открыта еще одна важная функция фибринолитической системы: активация металопротеиназ, которые способны «разволок-нять» межклеточный матрикс. Этот механизм важен в процессах ремо-делирования ткани и инвазивного роста, клеточной миграции.
Центральным компонентом фибринолитической системы является плазминоген. Плазминоген - гликопротеин, содержащий около 2% углеводов, широко распространен в биологических жидкостях организма, граафовых пузырьках, экстрактах плаценты, сперме, миометрии, эндометрии. Максимальное его количество находится в крови. Зрелая форма плазминогена имеет одноцепочечную структуру, состоящую из 791 аминокислотного остатка. Нативная
38
форма профермента в плазме на N-конце содержит глутаминовую кислоту. С нее до Лиз78 следует преактивационный пептид. Далее следуют 5 трехпетлевых структур, обладающих тремя внутренними дисульфидными мостиками и другими признаками гомологии, которые получили название кринглы, и участок, осуществляющий сам процесс расщепления фибрина - домен сериновой протеазы. Главная функция кринглов, по-видимому, заключается во взаимодействии с субстратами, кофакторами или рецепторами.
Активация плазминогена осуществляется путем его расщепления в области АРГ560-Вал, которое осуществляют т.н. активаторы плазминогена.
Активация плазминогена может осуществляться как по внешнему, так и по внутреннему механизмам (рис. 7). Основным активатором внешнего пути являются тканевый эндотелиальный плазмино-геновый активатор (ТП А), на долю которого приходится около 70% активаторной активности. Другими активаторами внешнего пути являются почечная урокиназа и активаторы, выделенные из клеток крови (моноцитов, лейкоцитов и др.).
Bhv грснннй пул» Внешний иугь
Рис. 7. Основные факторы, регулирующие активность
фибринолитической системы
Внутренний и внешний пути свертывания крови приводят к образованию протромбиназного комплекса, осуществляющего конверсию протромбина в активный тромбин. Тромбин способен инактивироваться с образованием тромбин-антитромбинового комплекса (TAT) или осуществляет расщепление фибриногена (FG) до фибрин-мономера (FN) с высвобождением фибринопептида A (FPA). На поверхности полимеризованного фибриногена (FN-FN-FN) происходит связывание с ТПА (t-PA), которая катализирует конверсию плазминогена в плазмин. Активированный плазмин осуществляет деградацию фибрин-полимера до продуктов Деградации фибрина (ПДФ) или инактивируется с участием антиплазмина с образованием плазмин-антилазминового комплека (ПАП).
39
ТПА - сериновая протеиназа, субстратом которой является од-ноцепочечная молеку.іа плазминогена, связанная с нитями фибрина. На С-конце ТПА расположен ферментный центр, N-конец содержит две kringle-структуры, один «пальцевой» домен и один домен типа эпидермального фактора роста. По некоторым данным именно kringle и «пальцевой» домены ответственны за связывания TIIA с фибрином. ЭФР-подобный домен необходим для связывания ТПА с ЛНП-подобными рецепторами на гепатоцитах, а, следовательно, и за клиренс ТПА. Активация ТПА происходит путем про-теолиза (например, плазмином) связи Арг275-Иле. Высвобождение ТПА из эндотелия регулируется вазопрессином, брадикинином, ка-техоламинами. Если в кровеносном русле отсутствуют фибриновые сгустки, то ТПА полностью элиминируется за счет связывания с Л H П-подобным рецептором гепатоцитов (период полужизни составляет около 5 мин). В случае высокой концентрации в плазме PAI 1 (что наблюдается у многих больных с тромботическими заболеваниями), период полужизни ТПА сокращается до 60 сек из-за быстрого образования комплекса ТПА/РАІ 1. ТПА вовлекается в растворение фибрина, находящегося в просвете кровеносных сосудов.
Урокиназа продуцируется главным образом почками и фибро-бластами, а также полиморфно-ядерными лейкоцитами, стимулированными макрофагами. Урокиназа неактивная представляет собой одноцепочечный белок, содержащий один домен, обладающий серин-протеиназной активностью, один kringle-домен и один ЭФР-подобный домен. В одноцепочечной форме урокиназа не обладает протеолитической активностью; для активации необходимо связывания одноцепочечной формы урокиназы с рецептором CD 87. Расщепление профермента различными протеазами (например, плазмином) с формированием двуценочечной структуры происходит после связывания одноцепочечной урокиназы с рецептором. Урокиназа вовлечена в растворение фибрина, находящегося на поверхности эндотелиальных клеток.
