Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка):
Фактор VII присутствует в плазме крови в виде белка, состоящего из одной полипептидной цепи (406 аминокислотных остатков) с очень низкой , близкой к нулю, ферментативной активностью. В факторе VII выделяют Гла домен, имеющий в своем составе 10 остатков у-карбоксиглутаминовой кислоты. Гла-домен необходим для присоединения к фосфолипидным поверхностям. Далее следуют две копии по 36 аминокислотных остатков, чередование которых весьма сходно с таковым в эпидермальном факторе роста (ЭФР). Поскольку в них положение остатков цистеина одинаково с ЭФР, принято считать, что они имеют структурную организацию, как и ЭФР, следовательно, эти два домена названы ЭФР-подобны-ми доменами. Вслед за ними идет так называемый соединительный пептид, в области которого располагаются Apr 152-Иле 153, служа-
28
щие субстратом активирующих протеаз. С Иле 153 начинается содержащий 254 аминокислотных остатка каталитический домен. При образовании комплекса VII/ТФ, фактор VII подвергается аутоактивации с образованием активной протеазы - фУПа, которая способна активировать фактор X. Однако в последние годы было показано, что основная активация фактора VII происходит благодаря протеолизу фактором Xa. В результате активации образуется фактор Vila, состоящий из двух полипептидных цепей, которые соединены дисульфидной связью Цис135-Цис262.
Внутренний механизм свертывания крови реализуется каскадной реакцией, в которой последовательно активируются факторы XII, XI, IX, VIII. В отличие от внешнего механизма в данном процессе не участвуют ТФ и фактор VII. Активация по этому пути инициируется контактом плазмы с субэндотелием, особенно коллагеном, отрицательно заряженными поверхностями (стекло, каолин), что ведет к образованию активного контактного комплекса. При по-
KJ KJ
явлении отрицательно заряженной поверхности на ней происходит одномоментная адсорбция высокомолекулярного кининогена (BMK), фактора XII и фактора XI.
BMK (фактор Фитцжеральда) относится к группе а-глобулинов и обнаруживается в плазме крови в концентрации около 70-90 мкг/мл. Зрелая молекула BMK состоит из одной полипептидной цепи, содержащей 626 аминокислотных остатков. Оба конца цепи соединены дисульфидной связью Цис10-Цис596. В мультифункци-ональном белке BMK находятся 6 доменов, каждый из которых связывается с определенной функцией. Первый с N-конца домен Dl имеет низкоаффинный центр для Ca2+ и содержит пептид, который посте высвобождения обладает активностью натрий-уретического предсердного фактора. Следующий домен D2 обладает уникальной способностью ингибировать активируемую кальцием нейтральную клеточную протеиназу кальпаин, которая выполняет важные регу-ляторные функции. В домене D3 имеется участок, ингибирующий растительную протеиназу папаин. Домен D4 включает в себя нона-пептид брадикинин, играющий роль в регуляции баланса воды и электролитов, сокращении гладких мышц, вазодилатации и проницаемости капилляров, и 12 аминокислотных остатков, которые после отщепления брадикинина образуют начало легкой цепи. На домен D5n приходится следующая часть легкой цепи, придающая ей способность прикрепляться к поверхностям, а на С-концевой D6H -Другая часть легкой цепи, участвующая в присоединении прекал-ликреина и фактора XI. Именно два последних домена обеспечивают способность BMK участвовать в свертывании крови - важный фактор, необходимый для достаточной активации контактной фазы свертывания крови. BMK находится в циркулирующей крови в
29
форме бимолекулярного комплекса с фактором XI или прекалленк-реином. Способность ускорять свертывание крови у BMK зависит от связывания с анионными поверхностями через D5H домен и присоединения прекалликреина и фактора XI к домену D6. Таким образом, домен D6 является акцептором прекалликреина и фактора XI к тромбоцитам, нейтрофилам, эндотелиальным клеткам. При адсорбции происходит диссоциация этого комплекса, в результате чего высвобождаются прекалликреин и фактор XI. Сорбированный фактор XII претерпевает конформационные изменения, которые способствуют его более эффективной (в 500 раз) протеолитической активации. Активированный фактор XII расщепляет прекалликреин с образованием калликреина, и формируется т.н. контактный комплекс, состоящий из калликреина, фактора XIIa, ВМК. В составе этого комплекса происходят конформационные изменения в факторе XI, что приводит к его активации. Необходимо отметить о возможности реципроктной активации сорбированного на анионной поверхности фактора XII калликреином. Такая активация в 2000 раз более эффективна, нежели аутоактивация. Когда образуется достаточное количество фактора XIIa, этот фермент превращает связанный через BMK фактор XI в фактор XIa. Внутри контактного комплекса есть система ауторегуляции: активированный фактор XI «отделяет» прикрепленный к поверхности ВМК.
Фактор XI в присутствии ионов кальция активирует фактор IX. Активный фактор IX в присутствии кофактора VIIIa активирует фактор X. Такая реакция происходит на плазматической мембране тромбоцитов в присутствии ионов кальция.
