Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка):
В 1894 г. G. Sanarelli впервые обратил внимание на качественно различную реакцию организма в ответ на введение двух одинаковых доз тифоидного токсина с интервалом в 24 ч. Первая инъекция не вызывала видимых значительных повреждений организма животного, тогда как вторая приводила к его гибели. Дальнейшие исследования, проведенные автором (1916-1924 гг.), позволили разработать модель патологической реакции, при которой две внутривенные инъекции сублетальных доз токсинов вибриона холеры и Е. coli, сделанные с интервалом в 24 ч, вызывали тяжелый шок с кровоизлиянием во внутренние органы и отслойкой эпителия этих органов (мочевой пузырь, желчный пузырь, кишечник). G. Schwartzman в 1928 г., используя фильтрат культуры В. typhosis, с первой внутри-кожной и второй внутривенной инъекциями с интервалом в 24 ч описал выраженную местную реакцию в месте внутрикожной инъекции, при которой возникли геморрагический некроз, деструкция стенки сосудов и местное кровоизлияние. Первая внутривенная инъекция сублетальных доз эндотоксина с последующей второй аналогичной инъекцией через 24 ч воспроизводят феномен генерализованной реакции Санарелли-Шварцмана, при которой наблюда-
246
ются универсально выраженные некротические и геморрагические повреждения органов и тканей (в первую очередь почек, печени, легких, слизистых оболочек, гипофиза, кожи).
Несмотря на интенсивные исследования генерализованной реакции Санарелли-Шварцмана, многие интимные механизмы ее остаются загадкой. В экспериментальных и клинических работах подчеркиваются тесная взаимосвязь и взаимообусловленность септического шока, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, участия калликреин-кининовой системы, генерализованной реакции Санарелли-Шварцмана.
Молекулярные механизмы действия Л ПС выявлены сравнительно недавно. Известно 3 типа рецепторов, способных связывать липид А - CD14, макрофагальный скевенджер рецептор (SR) и ?2-(CD И/ CD18) - лейкоцитарный интегрин.
SR, расположенный на мембранах макрофагов, не действует как трансдуктор внутриклеточного сигнала, в то время как CDIl/ CD18 и CD14 способны вызывать внутриклеточную трансдукцию сигнала, приводящую к активации клеток, эндоцитозу бактерий и высвобождению цитокинов. CD14 и CDl 1/ CD18 взаимодействуют с ЛПС в сочетании с плазменными белками - растворимой формой CD14 и ЛПС-связывающим белком. Эти растворимые формы рецепторов увеличивают чувствительность мембранных рецепторов более чем в 1000 раз.
CD14 является гликозилфосфоинозитол-связанным мембранным белком, экспрессированным на макрофагах, моноцитах и, в меньшей концентрации, на нейтрофилах. Кроме ЛПС, CD14 связывает и другие компоненты бактериальной клеточной стенки - пеп-тидогликаны, ЛТК и др. Было установлено, что CD14 рецептор не имеет трансмембранного и цитоплазматического доменов, так что внутриклеточная трансдукция сигнала с этого рецептора требует участия еще одной мембранной структуры. Такой структурой является открытый в 2000 году «колоколообразный» рецептор (TLR). Трансдукция сигнала через TLR сходна с таковой у ИЛ-1 рецептора и включает в себя экспрессию транскрипционного фактора NFkB. NFkB находится в цитоплазме эукариотической клетки в связанном с IFkB белком, который не позволяет первому проникнуть в ядро и осуществить активацию транскрипции. Активации CD14 TRL рецептора происходит сборка макромолекулярного комплекса, состоящего из TRL, аксессорного белка и адапторного белка MyD88 Такой комплекс обладает тирозин-киназной активностью и активирует IRAK-киназу, которая фосфорилирует другой цитоплазматичес-кий белок - TRAF6. Активация TRAF6 приводит к диссоциации комплекса NFkB-IFkB. Высвобожденный NFkB поступает в ядро и активирует транскрипцию генов ФНОсс и ИЛ-1 (рис. 43).
247
JIIIC
Рис. 43. Внутриклеточная трансдукция сигнала
после стимуляции ЛПС-рецепторов
Р2-интегриновые рецепторы являются лейкоцитарными адгезионными молекулами, ответственными за различные межклеточные и клеточно-тканевые взаимодействия, сс-цепь этого рецептора (CDl 1а, b,c,d ) облигатно экспрессируется в виде гетеродимера на поверхности лейкоцита с ?-цепью (CD 18). CDl la/ CD18 представлены на всех лейкоцитах и участвуют в лейкоцитарно-эндотелиальном и лейкоци-тарно-Т-лимфоцитарном взаимодействии. CDl 1в/ CD18 обнаружены преимущественно на нейтрофилах и проявляют адгезионные свойства. Также этот тип рецепторов известен как рецептор комплемента 3-го типа, так как он связывает с высокой аффинностью іСЗЬ. Лиганды для CDl lc/ CD18 пока не идентифицированы.
Внутриклеточная трансдукция сигнала с CDU/ CD18 не обязательно приводит к активации NFkB и, по-видимому, для реализации сигнала также необходима дополнительная мембранная структура.
Биологические свойства эндотоксина разнообразны. Многочисленные экспериментальные исследования свидетельствуют о повреждении эндотелия сосудов при септическом шоке или экспериментальной эндотоксемии. Эндотелий претерпевает вакуолизацию и лизис, возникает субэндотелиальный отек, происходит десквама-ция клеток, наблюдается прямое токсическое влияние эндотоксина на эндотелий.