Внутрение болезни. Книга 8 - Харрисон Т.Р.
ISBN 5-225-00625-6
Скачать (прямая ссылка):
Характер врожденных дефектов. В настоящее время известно несколько тысяч наследственных нарушений обмена веществ, или, как их впервые назвал Garrod, врожденных ошибок метаболизма, причем быстро появляются сообщения о новых их видах. В совокупности эти состояния затрагивают все фазы метаболизма, что вносит большой вклад в понимание нормальных путей метаболизма. Для всех них характерны лишь две упомянутые общие черты: любое из них наследуется как простой менделевский признак и обусловлено в конечном счете функциональной
132
неполноценностью специфического белка. Во всех других отношениях это совершенно разные состояния. Большинство из них наследуется как аутосомный рецессивный признак; это означает, что для фенотипического проявления расстройства необходима двойная доза' мутантного гена (см. гл. 57). Другие наследуются как сцепленные с Х-хромосомой или аутосомно-доминантные признаки. Частота некоторых достигает 1:500 (семейиая гиперхолестеринемия), тогда как другие встречаются с частотой всего лишь 1:1 000 000 (алкаптонурия). Часть из этих состояний четко концентрируется среди представителей отдельных рас или этнических групп (серповидно-клеточная анемия, талассемия, болезнь Тея—Сакса), другие распределяются между расами и этническими группами, по-видимому, равномерно. Некоторые из них проявляются клинически при рождении (или даже раньше), другие — только в зрелые годы (или вообще не проявляются). Одни наверняка смертельны, несмотря на лечение, другие не влияют на продолжительность жизни и здоровье человека.
Уровень понимания. Поскольку клинические и биохимические аномалии при этом наследственном заболевании обмена веществ отражают мутацию специфического гена, каждую врожденную «ошибку» теоретически можно рассматривать на четырех уровнях: гена, белка, кодируемого этим геном, той метаболической реакции, на которой «работает» этот белок, и клинического или биохимического фенотипа, обусловленного нарушением этой реакции. Ряд заболеваний, связанных с нарушением синтеза полипептидной цепи глобина (талассемии и гемоглобинопатии), изучены на всех этих уровнях (см. гл. 288). Например, выяснено, что при болезни гемоглобина S (серповидно-клеточная анемия) изменяются специфические нуклеотидные основания в структурном гене р-глобина и точная аминокислотная замена в полипептидной цепи р-глобина. Далее, результаты физико-химическнх исследований гемоглобина S показали, почему этот мутантный белок в деоксигени-рованном состоянии приобретает способность к образованию геля и формирует cryctfkn, нарушающие форму эритроцита и обусловливающие повышение вязкости крови, образование в ней тромбов, иифаркт тканей и гемолиз, характерные для этого "заболевания. До недавнего времени сведения на уровне генов имелись только в отношении нарушения синтеза полипептидной цепи глобина. Разработка методики рекомбинации ДНК резко увеличила количество клонируемых и выделенных генов человека (см. гл. 58), а также число наследственных болезней, расшифрованных на генном уровне. В этот список включены в настоящее время локусы, кодирующие такие белки, как а і-антитрипсин, синтетаза аргининсукцината, коллаген, гормон роста, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, инсулин, ор-митинтраискарбамилаза и гидроксилаза фенилаланина. Для многих локусов, однако, понимание застопорилось на уровне продукта гена, и даже в этом случае оно неполно. Например, при классической форме галактоземии резко снижена активность галактозо-1 -фосфатуридилтрансферазы; эта недостаточность приводит к накоплению галактозы и галактозо-1-фосфата, что сопровождается серьезными нарушениями функций печени и центральной нервной системы. В то же время мало известно о молекулярных основах недостаточности трансферазы или о тех механизмах, посредством которых накопление метаболита приводит к циррозу печени и отставанию психического развития. В других случаях, например при болезни Уилсона или цистинозе, неизвестно даже, функция какого конкретного белка нарушена, хотя показано, что в тканях больного накапливаются соответственно медь и цистин. При болезни Гентингтона мы все еще не располагаем биохимическими средствами решения терапевтических, диагностических и прогностических проблем, хотя генетический маркер этого заболевания идентифицирован (см. гл. 58).
Белки как продукты генов
Спектр мутантных белков. Гены и информационные РНК представляют собой полимеры нуклеиновых кислот, часто называемые информационными макромолекулами. По той же логике белки и полипептиды могут быть названы функциональными макромолекулами. Эти полимеры аминокислот превращают информационный потенциал генов и их посредников в химическую и физиологическую работу. Белки вездесущи. Они являются живыми компонентами мембран, разделяющих ткани, клетки и органеллы. В крови, лимфе и спинномозговой жидкости оии
133
поддерживают осмотическое давление и избирательно связывают и транспортируют , огромное число небольших молекул. В качестве ферментов и гормонов (вне клетки: или в ией) оии катализируют или регулируют реакции, определяющие возможность протекания анаболических и катаболических процессов. Белки почти бесконечно разнообразны по размеру, форме и функции. Их относительная молекулярная масса колеблется от нескольких сотен (гипоталамические рилизинг-факторы) до более миллиона (гамма-макроглобулина). Одни представляют собой мономеры, другие — олигомеры, состоящие из двух, трех, четырех или более СХОДНЫХ или разных полипептидных цепей. Одни имеют глобулярную форму, другие спиральную, третьи обладают как глобулярными, так и спиральными участками. Некоторые белки в качестве простетических групп или кофакторов содержат ионы металлов, тогда как для активности других необходимы органические соединения. Каждый белок, однако, обязан своими структурными особенностями и функциональной специфичностью единственной причине — первичной аминокислотной последовательности. Поскольку она в свою очередь зависит от нуклеотидной последовательности гена и информационной РНК, кодирующей полипептид, наследуемые особенности структуры или функции белка служат наглядным проявлением мутации гена. Мутации происходят во всех генах, и, следовательно, все белки могут подвергаться изменениям. Некоторые варианты этих изменений выявляются легко, так как они обусловливают явные биохимические или клинические нарушения. Обнаружение других сопряжено с большими трудностями либо потому, что они , обусловливают раннюю летальность, либо из-за их клинической или биохимической латентности.
