Внутрение болезни. Книга 8 - Харрисон Т.Р.
ISBN 5-225-00625-6
Скачать (прямая ссылка):
239
Частота генотипа Е2/Е2 среди населения составляет примерно 1:100. Однако і'иперлипопротеинемия типа 3 встречается с частотой только 1:10 ООО. Таким образом, лишь у 1 % лиц с генотипом Е2/Е2 выявляют симптомы заболевания. По-видимому, большинство гомозигот по аллелю Е2 обладает определенной способностью компенсировать дефект апопротеина Е, так как другие апогтротеины, например В 48 и В 100, также опосредуют связывание с печеночными рецепторами, хотя и менее эффективно, чем апопротеин Е. Семейная гиперлипопротеинемия типа 3 встречается лишь у тех лиц, которые не.только гомозиготны по аллелю Е2, но и не способны компенсировать нарушенную функцию Е-белка. Неспособность к компенсации может определяться независимым наследованием другого дефекта метаболизма липопротеинов, такого как семейная гиперхолестеринемия или гиперлипопротеинемия множественного типа (см. далее). Если человек гетерозиготен по одному из этих доминантных заболеваний и в то же время гомозиготен по аллелю Е2, то у него проявится синдром гиперлипопротеинемии типа 3. Экспрессию гипер-липопротеннемии у человека с генотипом Е /Е2 вызовет также гипотиреоз, сахарный диабет или ожирение. Следует подчеркнуть, что у гетерозигот по аллелю Е2 никогда не развивается клинический синдром семейной гиперлипопротеинемии типа 3.
Диагностика. Диагноз предполагают при обнаружении ладонных или бугорчатых ксантом у больных с повышенными уровнями в плазме как холестерина, так и триглицеридов. Ксантомы появляются примерно у 80 % больных с симптомами заболевания. О нем следует думать и в случае умеренного повышения в плазме уровней холестерина и триглицеридов, причем тогда, когда их абсолютные количества почти одинаковы (например, уровни и холестерина и триглицеридов составляют примерно 3000 мг/л). Это, однако, не всегда так, особенно при обострении болезни, когда содержание триглицеридов в плазме может увеличиваться в большей степени, чем холестерина.
Диагноз подтверждается результатами электрофореза липопротеинов (липо-протеииемия типа 3), когда появляется так называемая широкая бета-полоса. Она обусловливается присутствием остатков хиломикронов и ЛППП. Окончательно диагноз устанавливают в специализированных лабораториях с помощью двух методов. Во-первых, можно провести ультрацентрифугирование плазмы с исследованием химического состава фракции ЛПОНП. У больных в ней содержатся ЛППП и остатки хиломикронов при относительно высоком отношении холестерина к триглицеридам. Во-вторых, в правильности диагноза можно убедиться, обнаружив гомозиготность по аллелю Е2 при изоэлектрической фокусировке белков, экстрагированных из частиц остатков.
Лечение. Необходимо тщательно обследовать больного на предмет выявления скрытого гипотиреоза, включая определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме. При обнаружении гипотиреоза назначают левотироксин. Это лечение сопровождается резким снижением уровня липидов у больного с гипотиреозом. Кроме того, следует всячески пытаться уменьшить ожирение и компенсировать сахарный диабет диетой и инсулином. При безуспешности этих мероприятий больному с гиперлипопротеинемией типа 3 назначают клофибрат, который вызывает резкое и стойкое снижение уровней липидов в плазме.
Семейная гиперхолестеринемия. Это распространенное аутосомное доминантное заболевание регистрируется примерно у 1 из каждых 500 человек. Оно обусловливается мутацией гена рецептора ЛПНП. У гетерозигот обнаруживают дву- и трехкратное повышение уровня общего холестерина в плазме, что считают результатом увеличения количества ЛПНП. У больных с двумя мутантными генами рецептора ЛПНП (семейная гомозиготная гиперхолестеринемия) содержание холестерина ЛПНП в плазме увеличивается в 6—8 раз.
Клинические проявления. Гетерозиготы с семейной гиперхолесте-ринемией могут быть выявлены уже при рождении, так как в их пуповинной крови содержание ЛПНП и, следовательно, общего холестерина увеличено в 2—3 раза. Повышенный уровень ЛПНП в плазме сохраняется на протяжении всей жизни бального, но симптомы появляются обычно лишь в возрасте после 20—30 лет. Наиболее важной особенностью служит преждевременное и ускоренное развитие коронарного атеросклероза. Инфаркт миокарда наступает в возрасте 20—30 лет, и пик его частоты регистрируется в возрасте после 30—40 лет. Среди больных
240
в возрасте 60 лет примерно 85 % оказываются перенесшими инфаркт миокарда. У женщин его частота также увеличивается, но средний возраст начала его появления у них на 10 лет больше, чем у мужчин. Гетерозиготы по этому дефекту составляют примерно 5 % от всех больных с инфарктом миокарда.
Второе заметное клиническое проявление гетерозиготности по этому дефекту заключается в сухожильных ксантомах. Они представляют собой узловатые вздутия обычно по ходу ахиллова и других сухожилий около коленного и локтевого суставов и по тыльной стороне кисти. Ксантомы образуются в результате отложений эфиров холестерина из ЛПНП в тканевых макрофагах. Макрофаги переполняются липидными каплями и превращаются в пенистые клетки. Холестерин откладывается также в мягких тканях век, образуя ксантелазмы, и в роговице, образуя роговичную дугу. Если сухожильные ксантомы имеют диагностическое значение при семейной гиперхолестеринемии, то ксантелазмы и роговичные дуги встречаются и у многих здоровых взрослых лиц. Частота сухожильных ксантом при семейной гиперхолестеринемии с возрастом увеличивается, и они встречаются примерно у 75 % гетерозигот по этому дефекту. Отсутствие сухожильных ксантом, естественно, не исключает семейной гиперхолестеринемии.
