Внутрение болезни. Книга 8 - Харрисон Т.Р.
ISBN 5-225-00625-6
Скачать (прямая ссылка):
Сопутствующие биохимические аномалии, обусловливающие выраженные неврологические проявления синдрома Леша—Найхана, расшифрованы недостаточно. При посмертном исследовании головного мозга больных получены признаки специфического дефекта центральных дофаминергических путей, особенно в базальных ганглиях и nucleus accumbens. Соответствующие данные in vivo получены с помощью позитронэмиссионной томографии (ПЭТ), проводившейся у больных с недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. У большинства больных, обследованных этим методом, было выявлено нарушение обмена 2'-фтор-дезоксиглюкозы в хвостатом ядре. Связь между патологией дофаминергической нервной системы и нарушением пуринового обмена остается неясной.
Гиперурикемия, обусловленная частичной или полной недостаточностью гипо-ксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, успешно поддается воздействию аллопу-ринола — ингибитора ксантиноксидазы. При этом у небольшого числа больных образуются ксантиновые камни, но большинство из них с почечными камнями и подагрой излечиваются. Специфических средств лечения при неврологических нарушениях при синдроме Леша—Найхана не существует.
Варианты ФРП Ф-с интетазы. Выявлено несколько семей, у членов которых была повышена активность фермента ФРПФ-синтетазы (см. реакцию 3 на рис. 309-4). Все три известных типа мутантного фермента обладают повышенной активностью, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ФРПФ, ускорению биосинтеза пуринов и усилению экскреции мочевой кислоты. Эта болезнь также наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой. Как и при частичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, при этой патологии на втором — третьем 10-летии жизни обычно развивается подагра и часто образуются мочекислые камни. У нескольких детей повышенная активность ФРПФ-синтетазы сочеталась с нервной глухотой.
Другое нарушения пуринового обмена. Недостаточность аденин-
188
Таблица 309-2. Структурные и функциональные нарушения при мутантных формах гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы человека *
Мутаитиый Клинические Мутация Функциональные нарушения
замена ами положение внутриклеточная максимальная константа Михаэлиса
гипоксаитин ФРПФ
ГФРТ Торонто Подагра Arg-*-Gly 50 Уменьшена В пределах В пределах В пределах
нормы нормы нормы
ГФРТ Лондон » Ser-*-Leu 109 » То же Повышена То же
в 5 раз
ГФРТэнн-Арбор Нефролитиаз Неизвестна H » » » В пределах » »
нормы
ГФРТ Мюних Подагра Ser-*-Arg 103 В пределах Снижена Повышена » »
нормы в 20 раз в 100 раз
Г ФРТ Кинстон Синдром Asp -*¦ Asn 193 То же В пределах Повышена Повышена
. Леша---Най- нормы в 200 раз в 200 раз
хана
Примечание. ФРПФ означает 5-фосфорибозил-1 -пирофосфат, Arg — аргинин, Gly — глицин, Ser — серии, Leu — лейцин, Asn — аспарагин, Asp — аспарагиновая кислота, —— заменена (по Wilson et al.).
фосфорибозилтрансферазы. Аденинфосфорибозилтрансфераза катализирует превращение аденина в АМФ (см. реакцию 4 на рис. 309-4). Первый человек, у которого была рбнаружена недостаточность этого фермента, был гетерозиготным по этому дефекту, клиническая симптоматика у него отсутствовала. Затем было выяснено, что гетерозиготность по этому признаку распространена достаточно широко, вероятно, с частотой 1:100. В настоящее время выявлены
11 гомозигот по недостаточности этого фермента, у которых почечные камни состояли из 2,8-диоксиаденина. Из-за химического сходства 2,8-диоксиаденин легко спутать с мочевой кислотой, поэтому этим больным вначале был ошибочно поставлен диагноз мочекислого нефролитиаза.
Недостаточность дезаминазы аденозина и недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы см. в гл. 256.
Недостаточность ксантиноксидазы. Ксантиноксидаза катализирует окисление гипоксантина в ксантин, ксантина в мочевую кислоту и аденина в 2,8-диоксиаденин (см. реакцию 8 на рис. 309-4). Ксантинурия, первое врожденное нарушение пуринового обмена, расшифрованное на ферментном уровне, обусловлена недостаточностью ксантиноксидазы. В результате у больных с ксантинурией выявляют гипоурикемию и гипоурикацидурию, равно как и усиленную экскрецию с мочой оксипуринов— гипоксантина и ксантина. Половина больных не предъявляют жалоб, а у /з в мочевых путях образуются ксантиновые камни. У нескольких больных развилась миопатия, у трех — полиартрит, который мог быть проявлением вызванного кристаллами синовита. В развитии каждого из симптомов большое значение придают выпадению ксантина в осадок.
