Внутрение болезни. Книга 8 - Харрисон Т.Р.
ISBN 5-225-00625-6
Скачать (прямая ссылка):
Ведение больных с гиперурикемией. Обследование бальных с гиперурикемией направлено на: 1) выяснение ее причины, которая может указывать и на другое серозное заболевание; 2) оценку повреждения тканей и органов и его степень;
3) выявление сопутствующих нарушений. На практике все эти задачи решаются одновременно, поскольку решение относительно значения гиперурикемии и лечения зависит от ответа на все эти вопросы.
Наиболее важны при гиперурикемии результаты анализа мочи на мочевую кислоту. При указаниях в анамнезе на мочекаменную болезнь показан обзорный снимок брюшной полости и внутривенная пиелография. При обнаружении камней в почках могут оказаться полезными анализ на мочевую кислоту и другие компоненты. При патологии суставов целесообразно исследовать синовиальную жидкость и произвести рентгенографию суставов. Если в анамнезе есть указания на контакт со свинцом, может потребоваться определение его экскреции с мочой после вливания кальций-ЭДТА, чтобы диагностировать подагру, связанную со свинцовым отравлением. Если предполагается повышенная продукция мочевой кислоты, может быть показано определение активности гипоксантингуанинфосфо-рибозилтрансферазы и ФРПФ-синтетазы в эритроцитах.
Ведение больных с бессимптомной гиперурикемией. Вопрос о необходимости лечения больных с бессимптомной гиперурикемией не имеет однозначного ответа. Как правило, лечения не требуется, если только: 1) больной не предъявляет жалоб; 2) отсутствует семейный анамнез подагры, нефролитиаза или почечной недостаточности или 3) экскреция мочевой кислоты не слишком велика (более 1100 мг/сут).
Другие нарушения пуринового обмена, сопровождающиеся гиперурикемией и подагрой. Недостаточность гипоксантингуанинфосфорибо-зилтрансферазы. Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза катализирует превращение гипоксантина в инозиновую кислоту и гуанина в гуанозин (см. реакцию 2 на рис. 309-4). Донором фосфорибозила служит ФРПФ. Недостаточность гипоксантингуанилфосфорибозилтрансферазы приводит к уменьшению расходования ФРПФ, который накапливается в больших, чем в норме, концентрациях. Избыток ФРПФ ускоряет биосинтез пуринов de novo и, следовательно, повышает продукцию мочевой кислоты.
Синдром Леша—Найхана — это заболевание, сцепленное с Х-хромосомой. Характерное биохимическое нарушение при нем заключается в резко выраженной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (см. реакцию 2 на рис. 309-4). У больных отмечаются гиперурикемия и чрезмерная гиперпродукция мочевой кислоты. Кроме того, у них развиваются своеобразные неврологические
187
нарушения, характеризующиеся самоувечьями, хореоатетозом, спастическим состоянием мышц, а также задержкой роста и психического развития. Частоту этого заболевания оценивают как 1:100 ООО новорожденных.
Примерно у 0,5—1,0 % взрослых больных подагрой с избыточной продукцией мочевой кислоты выявляют частичную недостаточность гипоксантингуанинфосфо-рибозилтрансферазы. Обычно у них подагрический артрит проявляется в молодом возрасте (15—30лет), высока частота мочекислого нефролитиаза (75%), иногда присоединяется некоторая неврологическая симптоматика, в том числе дизартрия, гиперрефлексия, нарушение координации и/или отставание психического развития. Заболевание наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой, так что передается мужчинам от женщин-носительниц.
Фермент, недостаточность которого обусловливает это заболевание (гипоксан-тингуанинфосфорибозилтрансфераза), представляет существенный интерес для генетиков. За возможным исключением семейства генов глобина, локус гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы — наиболее изученный одиночный ген человека.
Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза человека очищена до гомогенного состояния, и определена ее аминокислотная последовательность. В норме ее относительная молекулярная масса составляет 2470, а субъединица состоит из 217 аминокислотных остатков. Фермент представляет собой тетрамер, состоящий из четырех одинаковых субъединиц. Различают и четыре вариантные формы гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (табл. 309-2). В каждой из них замена одной аминокислоты приводит либо к утрате каталитических свойств белка, либо к уменьшению постоянной концентрации фермента из-за снижения синтеза или ускорения распада мутантного белка.
Последовательность ДНК, комплементарная информационной РНК (мРНК), которая кодирует гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазу, клонирована и расшифрована. В качестве молекулярного зонда эта последовательность использована для идентификации состояния носительства у женщин из группы риска, у которых обычными способами носительство выявить не удавалось. Ген человека был перенесен в организм мыши с помощью трансплантации костного мозга, зараженного векторным ретровирусом. С определенностью была установлена экспрессия гипо-ксантингуанинфосфорибозилтрансферазы человека у обработанной таким образом мыши. Недавно была получена также трансгенная линия мышей, у которых человеческий фермент экспрессируется в тех же тканях, что и у человека.
