Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
свойствами, и только в редких, чрезвычайных обстоятельствах ЛС этой категории могут быть назначены беременным.
Критические периоды беременности. Во внутриутробном развитии выделяют критические периоды, отличающиеся повышенной чувствительностью к различным факторам внешней среды, в том числе и к JIC.
Период предымплантационного развития амниона (1-я неделя беременности), особенно в его конце. В этом периоде отмечается максимальный риск эмбриотоксического действия ЛС, проявляющегося чаще всего в гибели зародыша до установления беременности.
Стадия эмбриогенеза (включающая периоды имплантации, а также органогенеза и плацентации), заканчивающаяся обычно к 3-4 мес беременности. Неблагоприятное действие ЛС проявляется тератогенностью и эмбриотоксичностью. В период органогенеза и плацентации наиболее чувствительной фазой развития являются первые 3-6 нед после зачатия (период закладки органов эмбриона). Критические периоды пора-
183
жения разных органов отличаются из-за временных различий в их дифференцировке. Тератогенное действие ЛС в этот период практически не отмечается.
Период непосредственно перед родами, когда JIC, назначаемые роженице, могут изменять течение родов и снижать адаптацию новорожденного к новым условиям существования.
6.6.1. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных женщин
Особенности всасывания ЛС
Во время беременности сократительная активность желудка и объем желудочной секреции снижаются. ЛС, имеющие низкую растворимость, всасывается замедленно. В то же время всасываемость других Л С может нарастать в результате увеличения времени нахождения в кишечнике в связи со снижением его моторики. Индивидуальные различия в абсорбции ЛС у беременных зависят от срока беременности, от состояния системы кровообращения, ЖКТ и физико-химических свойств ЛС.
Особенности распределения, связь с белками ЛС
Во время беременности отмечается увеличение объема циркулирующей крови, почечной фильтрации, активности печеночных ферментов. Все это в определенной мере влияет на объем распределения ЛС, интенсивность процессов метаболизма и элиминации. Увеличение объема внеклеточной жидкости, массы циркулирующей крови, почечного кровотока и гломерулярной фильтрации у беременной, а также поступление ЛС в плод и амниотическую жидкость приводят к тому, что плазменная концентрация некоторых ЛС в крови беременных женщин (по сравнению с не беременными) снижается.
Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15-1 недели беременности и до 2 нед после родов) отмечается снижение процента связывания ЛС с белками крови, прежде всего с альбуминами.
Снижение процента связывания с белками приводит к тому, что концентрация свободной фракции ЛС значительно повышается.
Особенности метаболизма ЛС
Во время беременности отмечается изменение активности многих печеночных ферментов, ответственных за метаболизм ЛС. Эстрогены снижают, а прогестины увеличивают концен-
184
трацию изофермента цитохрома Р-450 ЗА4. Доказано снижение активности N-деметилазы и глюкуронилтрансферазы при беременности.
На интенсивность печеночного метаболизма оказывает влияние и увеличение соотношения величины сердечного выброса и печеночного кровотока.
Особенности выведения JIC
У беременных отмечаются увеличение скорости клубочковой фильтрации и возрастание реабсорбции в канальцах почек. В поздние сроки беременности на скорость почечной элиминации существенное влияние оказывает положение тела. Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в кинетику ЛС.
6.6.2. Применение антимикробных ЛС у беременных
У плода повышен риск развития токсических реакций на антибиотики. Так, тетрациклин в больших дозах, применяемый в поздние сроки беременности, может вызвать острую желтую дистрофию печени (особенно при парентеральном введении). Тетрациклины даже в небольших дозах (концентрация в пупочных сосудах около 50-60 % от содержания в крови матери) в поздний период беременности могут вызвать окрашивание зубов плода, их гипоплазию, а также замедленное развитие костного скелета. Пенициллины (особенно полусинтетические) и цефалоспорины также проникают через плаценту, создавая в тканях плода терапевтическую концентрацию (токсических эффектов при этом обычно не наблюдается). Способность полусинтетических пенициллинов проникать через плацентарный барьер находится в обратной зависимости от их способности связываться с белками плазмы. Стрептомицин быстро проходит через плаценту (концентрация его в крови плода около 50 %), может приводить к различным поражениям нервной системы (в том числе органа слуха), микромиелии, различным нарушениям строения костей. Не следует использовать в последнем триместре беременности сульфаниламиды (особенно ЛС длительного действия), способные интенсивно связываться с белками, вытеснять билирубин из связи с белком и вызывать желтуху новорожденных. Кроме того, они (а также нитрофураны) могут вызывать гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы. Ко-тримоксазол при беременности также не рекомендуют использовать из-за возможности нарушения обмена фолиевой кислоты в организме матери и ребенка. Метронидазол не применяют в I триместре беременности из-за высокого риска эмбриотоксического действия.
