Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
158
• снижение артериального давления;
• изменение сосудистого тонуса почечных артерий.
Совместное применение ЛС, снижающих СКФ, с ЛС, выделяющимися преимущественно путем пассивной фильтрации, приводит к повышению концентрации последних в крови и к развитию нежелательных лекарственных реакций. Например, снижение СКФ фуросемидом приводит к угнетению фильтрации аминогликозидных антибиотиков, увеличивая их концентрацию в крови и увеличивая риск нефротоксичности. В то же время нефротоксичные ЛС (те же аминогликозиды) могут уменьшать количество функционирующих клубочков и снижать СКФ, что приводит к накоплению в организме совместно применяющихся с ними ЛС, например дигоксина [2,
5, 7].
Изменение канальцевой секреции. Целый ряд ЛС, особенно относящихся к классу органических кислот, активно секрети-руется в проксимальной части канальца нефрона. Активный энергозависимый транспорт органических анионов и катионов — это уникальная система. Ингибирование этих специфических систем ЛС может привести к повышению в крови концентраций других ЛС, основным путем выведения которых является канальцевая секреция. Конкуренция за транспортные системы между эндогенными веществами (например, мочевой кислотой) и ЛС (пенициллинами, пробенецидом, сульфаниламидами и цефалоспоринами) может привести к развитию клинически значимых лекарственных взаимодействий (табл. 6.21). Способность пробеницида угнетать канальцевую секрецию пенициллинов ранее широко использовалась для повышения эффективности данных антибиотиков [2, 5, 7].
Молекулярные механизмы угнетения канальцевой секреции одних ЛС под действием других изучены недостаточно. В отдельных работах показано угнетение активности специализированных транспортных белков проксимальных почечных канальцев-транспортеров органических анионов (ОАТ) и полипептидов С, В, С, транспортирующих органические анионы (ОАТР-А, ОАТР-В, ОАТР-С), под действием некоторых ЛС [21, 37]. Например, механизм ингибирования канальцевой секреции адефовира* (секретируется с помощью ОАТ1) под действием НПВС заключается в угнетении этими ЛС активности ОАТ1, что повышает концентрацию адефовира и увеличивает риск его нефротоксического действия. Еще один пример: угнетение секреции озельтамивира ** (секретируется с помощью ОАТ1) при его совместном применении с пробени-
* Адефовир — противовирусное ЛС, применяемое для лечения ВИЧ-инфекции и хронического вирусного гепатита В.
** Озельтамивир — противовирусное ЛС, применяемое для лечения и профилактики гриппа А и В.
159
Таблица 6.21. Ингибиторы канальцевой секреции лекарственных средств
Ингибиторы канальцевой секреции Л С, канальцевая секреция которых
ингибируется
Пробеницид Пенициллины
Сульфинпиразон Азидотимидин
Фенилбутазон Индометацин
Сульфонамиды
Аспирин
Тиазидные диуретики
Индометацин
Верапамил Дигоксин
Амиодарон
Хинидин
Диуретики Соли лития
Аспирин Метотрексат
НПВС
цидом, являющимся ингибитором ОАТ1. Показано ингибирующее действие рифампицина и рифампина на активность ОАТР-А, ОАТР-В, ОАТР-С, а цефалоспоринов на ОАТ1, ОАТЗ, ОАТ4. При этом цефазолин, цефтриаксон, цефперазон и цефалоридин ингибируют ОАТЗ и ОАТ4, а цефалотин и це-фотаксим — ОАТ1 и ОАТ4 [21, 37].
Изменение канальцевой реабсорбции. Реабсорбция отфильтрованных и секретированных JIC происходит в дистальной части канальца нефрона и в собирательных трубочках, причем реабсорбции подвергаются только неионизированные молекулы ЛС. Поскольку на степень ионизации ЛС большое влияние оказывает pH, ее изменение под действием различных ксенобиотиков может существенно влиять на реабсорбцию ЛС. Так, при закислении мочи (например, аскорбиновой кислотой) угнетается реабсорбция ЛС — слабых оснований, а при ощелачивании — ЛС, слабых кислот (табл. 6.22). При ле-
Таблица 6.22. Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция которых угнетается при изменениях pH мочи
Снижение pH Повышение pH
Амфетамин Амнокислоты
Имипрамин Барбитураты
Кодеин Нилидиксовая кислота
Морфин Нитрофурантоин
Новокаин Салицилаты
Хинин Сульфаниламиды
Хлорохин
160
чении сульфаниламидами (слабые кислоты) для предупреждения развития их нежелательных лекарственных реакций (кри-сталлурии и др.) применяется щелочное питье (щелочные минеральные воды) [2, 5, 7].
