Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
Е = f(C).
Сопоставление параметров ФК и ФД позволяет определить терапевтический диапазон лекарственного средства. Сведения о терапевтическом диапазоне нашли широкое применение в
124
практической медицине. На основании сведений о терапевтической концентрации лекарственного средства можно:
— идентифицировать причины неэффективности лекарственного средства;
— прогнозировать эффективность препаратов, у которых отсутствует немедленное терапевтическое действие (ан-тиконвульсанты, противоопухолевые препараты и т. д.);
— скорректировать режим дозирования препарата оптимальным образом;
— снизить риск нежелательных лекарственных реакций.
Соотношение ФД/ФК параметров широко используется в
практической медицине и лежит в основе лекарственного мониторинга («drug monitoring»).
Труднее установить количественную зависимость между концентрацией лекарственных средств в крови/тканях и выраженностью терапевтического эффекта в клинической химиотерапии.
У АБП выраженность клинического и микробиологического эффекта может изменяться в существенных пределах при одинаковой концентрации препарата в крови. Причин подобных вариаций эффекта несколько:
— различная чувствительность возбудителя инфекции к действию АБП;
— различная способность популяции микроорганизмов к мутациям, вызывающим антибиотикорезистентность;
— различная степень проникновения антибиотика в зону инфекционного процесса;
— фармакокинетические взаимодействия АБП с другими лекарственными средствами.
Микроорганизмы (бактерии) представляют собой достаточно динамичную систему, и чувствительность возбудителя инфекции к действию АБП не является постоянной величиной: резистентность микроорганизмов значительно меняется с течением времени, и уровень резистентности может существенно различаться в разных регионах и даже в разных стационарах, поэтому проблема соотношения эффективности АБП и его концентрации в крови не может имееть простого (линейного) решения.
С другой стороны, наиболее важным показателем, от которого зависит эффективность АБП, является степень резистено-сти микроорганизма к его действию. Количественно определить резистентность возбудителя можно, используя величину минимальной ингибирующей концентрации (МИК), и, обладая информацией о МИК, можно, в первом приближении, предсказать эффективность АБП. При этом приходится моделировать отношения между концентрацией АБП и МИК возбудителя:
Е = f (С) (МИК).
125
100 -
с;
2
L.
2
со
1 10
c;
s
=r
s
I
<D
с
s
s
і 1
CL
h*
I
<D
=r
I
о
D)
3 0.1
0 1 2 3 4 5 6
Время, ч
Рис. 6.1. ФК пенициллина: концентрация препарата в крови в зависимости от времени. Для сравнения приводится средняя величина МИК для разных по чувствительности к пенициллину штаммов S. pneumoniae [2].
Простейшую ФК/ФД модель эффективности АБП можно рассмотреть на следующем примере. На рис. 6.1 представлены концентрации пенициллина после однократного введения в разных дозах (5 млн ЕД, 2.5 млн ЕД, 1 млн ЕД, 0.5 млн ЕД) и при внутривенной инфузии с постоянной скоростью 1 млн ЕД/ч. Для сопоставления приводятся пограничные значения МИК для различных по чувствительности штаммов S. pneumoniae.
Как видно из рис. 6.1, при назначении пенициллина в дозе
2.5 млн ЕД концентрация препарата непродолжительное время превышает МИК даже для резистентных штаммов пневмококка. Однако особенности ФК/ФД пенициллина таковы, что для получения бактерицидного действия концентрация препарата должна превышать МИК не менее чем 50 % времени [1]. Таким образом, если назначать пенициллин каждые 6 ч, в отношении чувствительных пневмококков будут эффективны любые режимы дозирования, из числа представленных на рис.
126
МИК S. pneumoniae, мг/л
Рис. 6.2. Распространенность устойчивых к пенициллину штаммов S. pneumoniae в РФ по данным исследования ПЕГАС-1 [4] и лимиты использования различных режимов дозирования пенициллина (принятый критерий эффективности пенициллина Т > МИК = 50-60 % от интервала дозирования).
6.1; в отношении штаммов с промежуточной резистентностью — только дозы > 2.5 млн ЕД.
Какое практическое значение могут иметь представленные данные о ФК/ФД пенициллина? На рис. 6.2 представлены данные первого отечественного исследования резистентности S. pneumoniae к различными АБП — ПЕГАС-1 [3]. На графике показана частота выявления у больных штаммов пневмококка с различной устойчивостью по отношению к пенициллину. Используя сведения о частоте выделения пневмококков с различным значением МИК и информацию о ФК пенициллина можно сделать заключение, что пенициллин в дозе 0.5 млн ЕД, назначаемый каждые 6 ч, будет эффективен менее чем у 90 % больных. При назначении препарата по 1 млн ЕД, каждые 6 ч, можно рассчитывать на то, что лечение будет эффективно у 96-97 % больных, а использование препарата в дозе
2.5 млн ЕД каждые 6 ч теоретически будет эффективным у всех отечественных пациентов с пневмококковой инфекцией. В странах, где резистентность S. pneumoniae к пенициллину Достигает 80-90 % результаты моделирования эффективности пенициллина будут существенно отличаться.
