Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
Имеются данные о внутривидовой вариабельности метаболизма ЛС посредством CYP3A4. Однако, скорее всего, причиной этого феномена является не существование генетического полиморфизма CYP3A4, а нарушение экспрессии факторов транскрипции гена CYP3A4.
Реакции II фазы метаболизма, или синтетические реакции, представляют собой соединение (конъюгацию) ЛС или их метаболитов с эндогенными веществами, в результате образуются полярные, хорошо растворимые в воде конъюгаты, легко выводимые почками.
Наиболее распространенными реакциями II фазы метаболизма являются реакции глюкуронирования, ацетилирования, сульфатирования.
Тип реакции конъюгации зависит прежде всего от химической структуры субстрата (ЛС). Так, глюкуронированию подвергаются соединения, содержащие гидроксильные группы, а также карбоксильные, тиоловые, карбонильные и нитрогруппы. Субстратами ацетилирования являются лекарственные препараты и метаболиты, содержащие нитрогруппу. Сульфа-тирование характерно для соединений с фенольной структурой. В результате реакций II фазы в большинстве случаев ксенобиотики полностью утрачивают биологическую активность.
Ацетилирование. Ацетилирование эволюционно является одним из ранних механизмов адаптации, так как эта реакция необходима для синтеза жирных кислот, стероидов, функционировании цикла Кребса. Важной функцией ацетилирования является метаболизм (биотрансформация) ксенобиотиков: ЛС, бытовых и промышленных ядов. Ацетилирование осуществляется ферментом N-ацетилтрансферазой и коферментом А. Интенсивность ацетилирования в организме человека контролируется (32-адренорецепторами, метаболическими резервами (пантотеновая кислота, пиридоксин, тиамин, липоевая кислота), генотипом. Кроме того, ацетилирование зависит от функционального состояния печени и других органов, в которых находится N-ацетилтрансфераза, хотя ацетилирование, как и другие реакции II фазы, мало изменяется при заболеваниях печени. Между тем ацетилирование ЛС и других ксенобиотиков происходит преимущественно в печени. Выделено 2 изофермента N-ацетилтрансферазы: N-ацетилтрансфераза 1 (NAT1) и N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2). NAT1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не обладает генетическим полиморфизмом. Таким образом, основным ферментом ацетилирования является NAT2. Ген NAT2 расположен в 8-й хромосоме, локусе 8р23,1—р21,3. NAT2 ацетилирует рад JIC, в том числе изониазид и сульфа-нилнамиды (табл. 6.4).
114
Таблица 6.4. Лекарственные средства, подвергающиеся ацетилиро-ванию
Группа лекарственных средств Лекарственные средства
Сердечно-сосудистые средства Прокаинамид, гидралазин
Сульфаниламиды Сульфасалазин, сульфаметоксазол,
Ингибиторы стероидогенеза сульфадиазин, сульфацетамид
Противотуберкулезные препа Аминоглютетимид
раты Изониазид, ПАСК
Бензодиазепины Нитразепам
Другие препараты Кофеин, ПАБК
Наиболее важным свойством NAT2 является генетический полиморфизм.
Глюкуронирование. Глюкуронирование является
наиболее важной реакцией II фазы метаболизма ЛС. Глюкуронирование представляет собой присоединение (конъюгацию) к субстрату УДФ-глюкуроновой кислоты. Эта реакция катализируется надсемейством ферментов, называемых УДФ-глюкуронилтрансферазами и обозначаемых как UGT. Над семейство УДФ-глюкуронилтрансфераз включает 2 семейства и более 20 изоферментов, локализованных в эндоплазматиче-ской системе клеток. Они катализируют глюкуронирование большого числа ксенобиотиков, включая ЛС и их метаболиты, пестициды и канцерогены. К соединениям, подвергающимся глюкуронированию, относятся простые и сложные эфиры, соединения, содержащие карбоксильные, карбомоильные, ти-ольные, карбонильные и нитрогруппы.
Глюкуронирование приводит к увеличению полярности химических соединений, что облегчает их растворимость в воде и элиминацию. В организме новорожденных активность УДФ-глюкуронилтрансфераз низкая, однако к 1-3 мес жизни активность этих ферментов сравнима с таковой у взрослых.
Главным органом, в котором идет глюкуронирование, является печень.
Физиологической функцией УДФ-глюкуронилтрансфераз является глюкуронирование эндогенных соединений. Наиболее хорошо изученным эндогенным субстратом УДФ-глюку-ронилтрансферазы является продукт катаболизма гема-били-рубин. Глюкуронирование билирубина предотвращает накопление токсичного свободного билирубина. При этом билирубин выделяется с желчью в виде моно- и диглюкуронидов. Другой физиологической функцией УДФ-глюкуронилтранс-феразы является участие в метаболизме гормонов. Так, тироксин и трийодтиронин подвергаются глюкуронированию в печени и выводятся в виде глюкуронидов с желчью. УДФ-глю-
8*
115
куронилтрансферазы также участвуют в метаболизме стероидных гормонов, желчных кислот, ретиноидов, однако эти реакции в настоящее время изучены недостаточно.
Глюкуронированию подвергаются ЛС разных классов, многие из них имеют узкую терапевтическую широту (хлорам-феникол, морфин и др.).
