Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Хабриев Р.У. -> "Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов" -> 43

Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.

Хабриев Р.У. Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов — М.: Медицина, 2004. — 994 c.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка): antibakterialniesredstva2004.djvu
Предыдущая << 1 .. 37 38 39 40 41 42 < 43 > 44 45 46 47 48 49 .. 470 >> Следующая

Распределяясь в организме, большинство АБП связываются с альбуминами (макролиды — с ргкислым гликопротеидом). Связывание АБП с белками не ограничивается сывороткой крови, оно происходит также в интерстициальной жидкости, в воспалительном экссудате и в цитоплазме клеток (связывание с белками субклеточных структур, хроматином лейкоцитов и другими клеточными компонентами).
Степень ионизации антибиотика также имеет большое значение для ФК. Неионизированные соединения (например, макролиды) лучше проникают через липидные мембраны, в то время как для хорошего поступления в ткани и накопления соединений с высокой степенью ионизации (аминогликозиды и р-лактамные антибиотики) требуется кислая среда.
Белки крови имеют специфическую структуру и могут связывать различные вещества за счет своих активных центров. Скорость и прочность связывания зависят от конформации и степени комгшементарности (соответствия) этих центров и молекул веществ, а также от характера возникающих при взаимодействии физико-химических связей. По убыванию «прочности» их можно расположить в следующем порядке: ковалентные, ионные, водородные, ван-дер-ваальсовы.
101
Связывание ЛС с биологическими макромолекулами осуществляется, как правило, в результате одновременной реализации нескольких механизмов. Так, связь Ван-дер-Ваальса стабилизирует ионную связь и делает ее более прочной. Катионы первичных, вторичных и третичных аминов образуют с анионами карбоновых кислот как ионные, так и водородные связи. При взаимодействии ароматических групп белка и ЛС гидрофобное взаимодействие дополняется комплексообразо-ванием с переносом заряда и т. д.
Прочность комплекса, образованного взаимодействием нескольких комплементарно расположенных центров белка и JIC, по-видимому, выше, чем просто сумма участвующих в комплексообразовании отдельных связей, что обусловлено их взаимовлиянием. Естественно, что полная комплементарность всех потенциальных центров, связывание ЛС с биомакромолекулой определяются максимальной их специфичностью.
Взаимодействие между JIC и белками крови является обратимым процессом и подчиняется закону действия масс. Эта реакция протекает очень быстро (Т1/2 составляет около 20 мс) и не лимитирует удаление вещества из плазмы крови. Только несвязанные вещества могут диффундировать в ткани, поскольку комплекс белок + JTC не способен пройти через мембрану клетки. Равновесие между фазами ЛС наступает при его распределении тогда, когда вводимое количество ЛС эквивалентно его выведению.
Проходя через печень, легкие, почки, мозг, ЛС может связываться с белками. Степень диссоциации в этом случае не всегда бывает равной комплексу альбумин + ЛС. Поэтому наблюдается накопление ряда ЛС в тканях и наоборот. Необходимо учитывать, что ЛС могут связываться с различными белками крови, имеющими несколько участков связывания. Например, альбумин имеет 10 мест для связи с основаниями, имеющими к ним малое сродство, поэтому данная связь непрочна. В молекуле альбумина имеется только два места, которые обладают сильной связью с кислыми ЛС. Липопротеи-ны и кислый а!-гликопротеин значительно связываются с основаниями (хинидин, хлорпромазин, имипрамин).
В качестве связывающих веществ могут выступать практически все белки, а также форменные элементы крови. Набор связывающих компонентов в тканях еще более велик. ЛС могут связываться с одним или несколькими белками: альбуминами, глобулинами, липопротеинами, с кислым сц-гликопро-теином. Так, например, тетрациклин на 14 % связывается с альбуминами, на 38 % — с различными липопротеинами, на 8 % — с другими белками крови. В значительной степени морфин и кодеин связываются с глобулинами; аминазин, ими-зин — с липопротеинами; пропранолол и верапамил — с кислыми сц-гликопротеинами. Когда речь идет о связывании ЛС
102
с белками крови, имеется в виду суммарное связывание с белками и другими фракциями крови данного ЛС.
Поскольку имеется равновесие между свободным ЛС и связанным с белком, то при выведении первого из организма происходит диссоциация комплекса белок + ЛС; последнее отщепляется от рассматриваемого комплекса и переходит в свободное активное состояние. Обратимость процессов образования и разрушения комплекса ЛС + белок неодинакова для различных классов фармакологических средств.
В большинстве случаев белок играет роль депо, регулирующего баланс между связанным JIC и его биологически активной формой. Обратимость взаимодействия ЛС с белками крови приводит к тому, что каждая удаленная из циркуляции молекула активного JIC возмещается за счет диссоциации белкового комплекса. Это положение правомерно только для тех JIC, которые имеют одинаковое сродство к белкам крови и тканей. Если же сродство ЛС к белкам и жирам тканей выше, то концентрация его в плазме низкая, а в тканях высокая.
Целый ряд ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. При этом ЛС — слабые кислоты связываются с альбумином, а ЛС — слабые основания— с кислым а!-гликопротеином.
В последнее время высказываются мнения о том, что связывание лекарства с белком не играет почти никакой роли: якобы клинически важные проявления взаимодействия препаратов с белками на самом деле имеют дополнительные механизмы действия, например изменение клиренса, что является причиной, лежащей в основе наблюдаемого клинического эффекта.
Предыдущая << 1 .. 37 38 39 40 41 42 < 43 > 44 45 46 47 48 49 .. 470 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed