Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
Важным фактом является высокая устойчивость к аминогликозидам стрептококков и энтерококков, связанная с преимущественно анаэробным метаболизмом этих бактерий и, соответственно, отсутствием активного транспорта этих АБ в микробную клетку.
Если же энтерококки приобретают плазмиды, обладающие аминогликозидмодифицирующим ферментом, то их устойчивость к аминогликозидам становится еще выше [7].
Активность ингибиторов синтеза белка (гентамицина, тоб-рамицина, эритромицина, линкомицина, хлорамфеникола) проявляется на более поздних этапах синтеза. Резистентность коагулазонегативных стафилококков к аминогликозидам, обусловлена доменом, обладающим 6”ацетилирующей активностью в случае с тобрамицином и амикацином, устойчивость к гентамицину обусловлена 2”-фосфорилазой. Эти реакции коагулонегативных стафилококков на аминогликозиды кодируются генами ДНК. Плазмиды, несущие этот ген, могут передавать его другим микроорганизмам [14].
При совместном воздействии на микробную клетку аминогликозидов и |3-лактамов последние нарушают структуру цитоплазматической мембраны бактерий и облегчают транспорт аминогликозидов. В результате этого между р-лактамами и аминогликозидами проявляется выраженный синергизм. Появляются данные о том, что аминогликозиды могут подвергаться активному выведению из микробной клетки.
Модификация мишени действия. Основной мишенью действия аминогликозидов является 30S субъединица бактериаль-
6*
83
ной рибосомы, в некоторых случаях устойчивость может быть связана с ее модификацией. Распространение и клиническое значение устойчивости, связанной с модификацией мишени незначительно.
5.3. Хинолоны/Фторхинолоны
Модификация мишени действия. Ведущим механизмом устойчивости к хинолонам/фторхинолонам является модификация мишеней — двух бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, опосредующих конформационные изменения в молекуле бактериальной ДНК, необходимые для ее нормальной репликации.
Основным механизмом устойчивости к хинолонам является изменение структуры топоизомераз в результате мутаций в соответствующих генах и аминокислотных замен в молекулах ферментов. Аминокислотные замены, в свою очередь, приводят к снижению сродства хинолонов к ферментам и повышению МПК препаратов. Частота возникновения мутаций, вероятно, мало зависит от воздействия хинолонов, однако формирование устойчивых штаммов возможно лишь в результате селекции на фоне действия препаратов. В подавляющем большинстве случаев устойчивость формируется ступенеобразно. После возникновения и селекции мутаций в генах фермента, являющегося первичной мишенью действия хинолонов, МПК препаратов обычно повышается в 4-8 раз, а антибактериальный эффект проявляется за счет подавления активности фермента, являющегося вторичной мишенью. Если воздействие хинолонов на микроорганизм продолжается, то возможны возникновение и селекция мутаций во вторичной мишени и, как следствие, повышение МПК еще в 4-8 раз. У штаммов бактерий с высоким уровнем устойчивости обычно обнаруживают несколько мутаций в генах обеих топоизомераз.
Считается, что фторхинолоны, обладающие приблизительно одинаковым сродством к обеим топоизомеразам, в наименьшей степени способствуют селекции устойчивости. Это связано с тем, что для формирования устойчивого штамма мутации должны произойти одновременно в генах обоих ферментов, вероятность же двойных мутаций существенно ниже, чем одиночных.
За некоторыми исключениями, мутации в генах топоизомераз приводят к приблизительно одинаковому снижению сродства к ферментам для всех хинолонов. Однако клиническое значение это приобретает лишь в том случае, если МПК становится выше фармакодинамически обоснованного критерия чувствительности. Так, например, при исходных величинах МПК левофлоксацина и моксифлоксацина в отношении
84
штамма пневмококка 1.0 и 0.12 мг/л соответственно снижение сродства хинолонов к топоизомеразе IV в 8 раз приведет к увеличению МПК до 8.0 и 1.0 мг/л. По фармакодинамически обоснованным критериям мутантный штамм окажется устойчивым к левофлоксацину, но сохранит чувствительность к моксифлоксацину.
Активное выведение. В последние годы накапливаются данные о широком распространении среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов устойчивости, связанной с активным выведением хинолонов. У штаммов с высоким уровнем устойчивости к фторхинолонам этот механизм часто сочетается с модификацией мишеней.
В России устойчивость к фторхинолонам (ципрофлоксацину и офлоксацину) является реальной проблемой при лечении нозокомиальных инфекций. Быстрее всего резистентность формируется у штаммов P. aeruginosa. Появляются данные о росте устойчивости к фторхинолонам среди пневмококков.
5.4. Макролиды, кетолиды и линкозамиды
Модификация мишени действия. Основной мишенью действия макролидов, кетолидов и линкозамидов является 50S субъединица бактериальной рибосомы. Несмотря на различия в структуре, все эти антибиотики имеют общий участок связывания с рибосомой. У большинства бактерий устойчивость возникает в результате метилирования 23 S субъединицы рРНК. Известно около 20 генов (erm — erythromycin ribosome methylation), кодирующих фермент метилазу, они ассоциированы с транспозонами и могут локализоваться как на плазмидах, так и на хромосомах. Метилазы широко распространены среди многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий [10].
