Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
Отсутствует эффект (3-лактамных АБ на факультативные и облигатные микроорганизмы (риккетсии, хламидии, легио-неллы), что связано с трудностями проникновения этих АБ в фагоцит, в котором находится возбудитель. Истинной природной резистентностью к (3-лактамам обладают только микоплазмы.
5.2. Аминогликозиды
Ферментативная инактивация. Основным механизмом устойчивости к аминогликозидам является их ферментативная инактивация путем модификации. Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка.
Быстрый перенос плазмид от клетки к клетке обеспечивает широкое распространение гентамицинрезистентных штаммов, особенно среди Ps. aerugenosa и Enterobacteraceae. Присутствие в клетке плазмид детерминирует продукцию энзимов.
В отличие от (3-лактамаз аминогликозидмодифицирующие ферменты (АМФ) не секретируются в экстрацеллюлярное пространство и не действуют на препарат, находящийся вне клетки.
Описаны три группы АМФ, осуществляющих инактивацию аминогликозидов, путем их связывания с различными молекулами:
ААС — присоединяющие молекулу уксусной кислоты;
АРН — присоединяющие молекулу фосфорной кислоты;
нуклеотидил — или ANT — присоединяющие молекулу нуклеотида аденина.
Общее число описанных АМФ превышает 50, каждый из них характеризуется более или менее уникальным субстратным профилем. Гены ферментов локализуются, как правило, на плазмидах, что приводит к быстрому внутри- и межвидовому распространению устойчивости. Среди грамположительных и грамотрицательных бактерий распространены различные ферменты (табл. 5.2).
В процессе ацетилирования гентамицина участвуют 3 аце-
6-11177
81
Таблица 5.2. Характеристика наиболее распространенных АМФ
Ферменты Устойчивость к антибиотикам
Грамположительные микроорганизмы
АРН (З’)-ІІІ КАН, НЕО, АМК
ANT (4’)-1 ТОБ, АМК
ANT (6)-1 СТР
ААС (б’)-АРН (2”) ГЕН, ТОБ, НТЛ, АМК
Грахмотрицательные микроорганизмы
ANT (2”) КАН, ГЕН, ТОБ
ААС (2’) ГЕН, ТОБ, НТЛ
ААС (3)-V ГЕН, ТОБ, НТЛ
ААС (3)-1 ГЕН
ААС (б’)-1 ТОБ, НТЛ, АМК
АРН (З’И КАН, НЕО
АРН (З’)-Н КАН, НЕО
АРН (3’)-VT КАН, АМК
Примечание. АМК — амикацин; ГЕН — гентамицин; КАН — канами-цин; НЕО — неомицин; НТЛ — нетилмицин; СТР — стрептомицин; ТОБ — тобрамицин.
тилтрансферазы (ААС-(2’), ААС-(З’) и ААС-(б’), которые продуцируются различными видами грамотрицательных бактерий; ААС-6’ продуцируется и энтерококками. Число АМФ, встречающихся у грамположительных бактерий, не столь велико.
Среди основных аденилатрансфераз ANT-4 и ANT-6’ продуцируются только в стафилококках. Ни один из аденилирую-щих ферментов не способен инактивировать амикацин. Амикацин модифицируется только ААС-(б’).
Определенное клиническое значение имеет распространение среди грамположительных бактерий бифункционального фермента ААС (б’)-АРН (2”), разрушающего большинство клинически значимых аминогликозидов, кроме стрептомицина и спектиномицина. Как следует из данных табл. 5.2, маркером наличия этого фермента является устойчивость к гентамицину; другие ферменты, распространенные среди грамположительных бактерий, не инактивируют этот антибиотик.
В большинстве грамотрицательных бактерий обнаруживается ANT-2, ANT-6. На практике среди грамотрицательных бактерий могут встречаться практически все комбинации устойчивости к отдельным аминогликозидам. Это связано с разнообразием субстратных профилей отдельных ферментов и возможностью наличия у бактерии одновременно нескольких генов АМФ. Для России характерна высокая частота распространения устойчивости среди грамотрицательных бактерий к гентамицину и тобрамицину, что, вероятно, свя-
82
зано с необоснованно широким применением гентамицина. Частота устойчивости к нетилмицину, как правило, несколько ниже. Устойчивость к амикацину встречается достаточно редко.
Снижение проницаемости внешних структур. Проникновение аминогликозидов через внешнюю и цитоплазматическую мембраны бактерий является сложным процессом. Низкая природная чувствительность к аминогликозидам некоторых микроорганизмов (например, В. cepacia) связана именно с недостаточной проницаемостью для АМП внешней мембраны этих микроорганизмов. Их мутации, приводящие к изменению структуры липополисахарида у Е. coli и P. aeruginosa, могут обусловить значительное повышение устойчивости к аминогликозидам.
Природная устойчивость к аминогликозидам анаэробов объясняется тем, что транспорт этих антибиотиков через цитоплазматическую мембрану связан с системами переноса электронов, отсутствующих у анаэробов. По этой же причине факультативные анаэробы в условиях анаэробиоза становятся значительно более устойчивыми к аминогликозидам, чем в аэробных условиях.
