Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
Хромосомные (3-лактамазы класса В, разрушающие карба-пенемы, распространены среди редких видов микроорганизмов, например S. maltophilia.
Хромосомные (3-лактамазы класса С — их гиперпродукция отмечена при лечении цефалоспоринами III поколения нозокомиальных инфекций, вызванных Enterobacter spp., Citrobacter spp. и другими микроорганизмами. Резистентность формируется в 20 % случаев. В таких ситуациях эффективность сохраняют цефалоспорины IV поколения и карбапенемы. К неблагоприятным тенденциям, наблюдаемым в последнее время, следует отнести мобилизацию ферментов класса С на плазмиды, что создает реальные предпосылки для их широкого распространения [И].
Снижение проницаемости внешних структур грамотрицательных бактерий.
(З-Лактамы проникают внутрь клетки через пориновые каналы, в результате мутаций возможна полная или частичная утрата этих каналов [2].
Указанный механизм устойчивости встречается практически среди всех грамотрицательных бактерий, обычно в сочетании с другими механизмами [6, 11].
Активное выведение р-лактамов из микробной клетки. Ранее считалось, что |3-лактамы активно не выводятся из микробной клетки, однако в последнее время есть сведения об активном выведении |3-лактамов, прежде всего карбапенемов, у P. aeruginosa [2].
Модификация мишени действия. Мишенями действия для (3-лактамов являются ферменты — ПСБ, участвующие в синтезе клеточной стенки бактерий. Для взаимодействия с пени-циллинсвязывающим белком (ПСБ) АБ необходимо проникнуть внутрь клетки. Для грамположительных микробов капсула и пептидогликан не являются барьером, у грамотрицательных микроорганизмов для (3-лактамов этот барьер непреодолим и единственным путем транспорта являются пориновые каналы [6].
В результате модификации у некоторых ПСБ уменьшается сродство к р-лактамам, что проявляется в повышении МПК этих препаратов и снижении клинической эффективности. Реальное клиническое значение имеет устойчивость среди стафилококков и пневмококков. Гены модифицированных ПСБ локализованы на хромосомах.
Устойчивость стафилококков (S. aureus и КНС) обусловле-
79
на появлением у микроорганизмов дополнительного ПСБ (ПСБ2а).
ПСБ2а кодируется геном месА, входящим в состав подвижного генетического элемента «стафилококковой хромосомной касеты мес» [5] Частота распространения метилрези-стентного S. aureus (MRSA) в реанимационных, онкологических отделениях России составляет 50-60 %. В США в 2000 г. частота выделения этих микроорганизмов в отделении интенсивной терапии с 1995-1999 гг. возросла на 29 % и достигла 53 % [5]. Маркером наличия ПСБ2а является устойчивость к метициллину или оксациллину.
Независимо от результатов оценки in vitro при инфекциях, вызываемых MRSA, все (3-лактамы следует считать клинически неэффективными и не использовать в терапии. Частота распространения MRS А в некоторых отделениях реанимации, онкологии и гематологии в России превышает 50-60 %, что создает крайне серьезные проблемы для терапии. Отмечается неблагоприятная тенденция сохранения метилрезистентных стафилококков и энтерококков, устойчивых к (3-лактамам и аминогликозидам. Клиническое значение связано с тем, что летальность при метициллинрезистентных бактеримиях выше, чем при инфекциях, вызываемых чувствительными штаммами.
Устойчивость пневмококков обусловлена появлением в генах, кодирующих ПСБ, чужеродной ДНК, происхождение которой связывают с зеленящими стрептококками. При этом перекрестная устойчивость между отдельными (3-лактамами неполная. Значительная часть штаммов, устойчивых к пенициллину, сохраняют чувствительность к цефалоспоринам III поколения и карбапенемам. К настоящему времени накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о сохранении клинической эффективности (3-лактамов при инфекциях ДП, вызываемых штаммами с промежуточным уровнем устойчивости, однако при инфекциях ЦНС (менингитах) эффективность этих антибиотиков явно снижается. Накопленные данные послужили основанием для пересмотра критериев чувствительности пневмококков к амоксициллину, обсуждается целесообразность изменения критериев чувствительности к пенициллину.
Данные о частоте распространения в России пенициллинорезистентных пневмококков вариабельны. В 2000-2001 гг. при многоцентровом исследовании штаммы пневмококка со сниженной чувствительностью к пенициллину встречались редко, за исключением центров из Сибири, где были обнаружены не только умеренно-резистентные к пенициллину штаммы пневмококка, но и штаммы с резистентностью к пенициллину (МПК 4-8 мг/л). В Москве в период с 1998-1999 гг. частота встречаемости штаммов пневмококков со сниженной чувстви-
80
тельностью к пенициллину составила в среднем 23 %, при проспективном исследовании в 2000-2001 гг. отмечена тенденция к снижению резистентности пневмококков к пенициллину: она составила в среднем 10 % [15].
Среди грамотрицательных бактерий устойчивость, связанная с модификацией ПСБ, встречается редко. Определенное значение этот механизм устойчивости имеет у Н. influenzae и N. gonorrhoeae. Эти микроорганизмы проявляют устойчивость не только к природным и полусинтетическим пенициллинам, но и к ингибиторозащищенным препаратам.
