Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
Фармакологическое действие. Противоопухолевый антибиотик ан-трациклинового ряда. Оказывает антимитотическое и антипролифе-ративное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к препарату в S- и С2-фазах.
Фармакокинетика. Абсорбция — высокая, распределение — относительно равномерное. Через ГЭБ не проходит. Объем распределения при Css —20-30 л/кг. Связь с белками плазмы —74-76 %. Метаболи-зируется в печени (в течение 1 ч) с образованием активного метаболита доксорубицола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявленнию кардиотоксического действия. После в/в введения быстро исчезает из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Т1/2 — 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола. Выведение: с желчью — 40 % в неизмененном виде в течение 5 дней, с мочой — 5-12 % доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней.
585
Показания. Саркома метких тканей, остеогенная саркома, саркома Юинга, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак пищевода, гепа-тобластома, первичный гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, карциноид, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), герми-ногенная опухоль яичника, рак яичников, трофобластические опухоли, опухоль Вильмса, нейробластома, рак эндометрия, рак шейки матки, рак предстательной железы, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миелом-ная болезнь, лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, саркома Капоши при СПИДе, рак надпочечников, ретинобластома.
Противопоказания. Гиперчувствительность (в т. ч. к другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацен-дионам), беременность, период лактации.
Введение в мочевой пузырь: инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции и воспаление мочевого пузыря и мочевыводящих путей.
С осторожностью. Угнетение костномозгового кроветвоерения (в т. ч. инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая химио- или лучевая терапия), паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным): простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагра (в т. ч. в анамнезе), уратный нефроуролити-аз (в т. ч. в анамнезе), заболевания сердца (кардиотоксичное действие может отмечаться при более низких суммарных дозах), печеночная недостаточность.
Режим дозирования. В/в (струйно в течение 3-5 мин — лучше через трубку системы для в/в введения во время капельного введения
5 % декстрозы или 0.9 % раствора NaCl), в/а, внутрь мочевого пузыря. Взрослым, в/в — по 60-75 мг/кв.м 1 раз в 3-4 нед; или 25-30 мг/ кв. м/сут в течение 2-3 дней подряд каждые 3-4 нед; или 20 мг/кв. м 1 раз в неделю в течение 3-4 нед. Цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых 3 дней подряд или в 1-й и в 8-й день цикла). Для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности, применяется еженедельный режим введения в дозе 10-20 мг/кв. м.
При использовании в комбинации с другими JTC, применяемыми в химиотерапии опухолей,— 40-60 мг/кв.м каждые 3-4 нед. Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/кв. м.
Детям вводят в/в в дозе 30 мг/кв. м/сут в течение 3 дней каждые
4 нед.
Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может вводиться в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/кв. м с интервалом от 3 нед до
3 мес. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата (поскольку этот метод потенциально опасен и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, в/а введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой).
586
В мочевой пузырь вводятся 30-50 мг с интервалом от 1 нед до 1 мес. Общая суммарная доза препарата не должна превышать 500-550 мг/кв. м поверхности тела. Рекомендуемая концентрация раствора (используется вода для инъекций или 0.9 % раствор NaCl) — 1 мг/мл. После завершения инстилляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую оболочку мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые 15 мин. Препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч, после чего больной должен его опорожнить. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой пациентам следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 ч перед инстилляцией. Системная абсорбция доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь очень низка. При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует дополнительно растворить в 50-100 мл 0.9 % раствора NaCl. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями). Особый режим дозирования. Нарушение функции печени: у пациентов с гипербилиру-бинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с показателями уровня общего билирубина: на 50 % при концентрации билирубина в сыворотке крови 12-30 мг/л и на 75 % — выше 30 мг/л.
