Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
Первым примененным в клинической практике макроли-дом стал эритромицин (1952). Дальнейшая разработка макролидов шла путем изменения размеров лактонного кольца и боковых цепей для получения новых ЛС:
— с более высокой кислотоустойчивостью,
Таблица 7.19. Классификация макролидов
Группа макролидов Природные Полусинтетические
14-членные Эритромицин Рокситромицин
Олеандомицин Кларитромицин
15-членные (азалиды) Азитромицин
16-членные Спирамицин Мидекамицина ацетат
Мидекамицин
Джозамицин
250
— с улучшенной биодоступностью,
— с минимальным мотилиноподобным действием,
— с более широким спектром действия.
Механизм действия
Макролиды, линкозамиды и стрептограмины объединяются в одну группу MLS-антибиотиков, имеющих одинаковый механизм действия. Эти антибиотики связываются с различными доменами каталитического пептидил-трансферазного центра 50S субъединицы рибосом. В результате этого нарушаются процессы транслокации/транспептизации, и преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка, что приводит к прекращению сборки белковой молекулы. В определенных условиях могут оказывать бактериолитическое действие в отношении некоторых возбудителей S. pyogenes, S. peumoniae, N. meningitidis, возбудителей коклюша, дифтерии. Это зависит также от концентрации антибиотика в очаге воспаления и размера микробной нагрузки.
Общими свойствами макролидов являются:
— преимущественно бактериостатическое действие, обусловленное ингибированием биосинтеза белка на рибосомах микробной клетки;
— высокие концентрации в тканях (в десятки раз превышающие уровни в сыворотке крови);
— низкая токсичность;
— отсутствие перекрестной аллергии с р-лактамами;
— противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства (в частности, усиление фагоцитоза).
Спектр активности
In vitro макролиды имеют примерно одинаковый спектр антимикробной активности — грамположительные, некоторые грамотрицательные и внутриклеточные возбудители. Однако клиническая их активность может различаться:
S. aureus — ни один из макролидов не проявляет активность в отношении метициллинорезистентных штаммов S. aureus; против метициллиночувствительных штаммов S. aureus наиболее активен кларитромицин, а в отношении эритромицину-стойчивых штаммов S. aureus (МПК > 2 мг/л) — джазамицин.
S. pneumoniae — все макролиды одинаково активны в отношении природных штаммов S. pneumoniae; ни один макролид не проявляет активности в отношении пенициллинорезистентных штаммов пневмококка (MLSb-фенотип).
В отношении С. pneumoniae, L. pneumophilia, Н. pylori — активнее, чем другие макролиды, кларитромицин, в отношении М. pneumoniae, L. pneumophilia, Н. influenzae — азитромицин.
251
Фармакокинетика
Всасывание. Макролиды хорошо всасываются. Исключение составляет эритромицин* основание: плохое всасывание связано с нестабильностью в кислом желудочном содержимом и выраженной стимуляцией препаратом мотилиновых рецепторов. ФК макролидов характеризуется выраженной зависимостью от уровня pH среды, при снижении которого увеличивается ионизация, и препараты превращаются в неактивные формы; оптимальным уровнем pH для эритромицина, кларит-ромицина и особенно азитромицина является 7.5.
Пища оказывает разное влияние на всасывание макролидов из ЖКТ: биодоступность телитромицина, кларитромици-на, джозамицина никак от нее не зависит, мидекамицина — снижается незначительно, а эритромицина основания и спи-рамицина — существенно.
Распределение. Макролиды обладают высокой липо-фильностью, что обеспечивает их высокую концентрацию в тканях и жидкостях респираторного тракта. Благодаря высокой способности к диффузии лучше накапливаются в ткани легкого, достигая там более высоких концентраций, чем в плазме, в слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой оболочке ЖКТ, предстательной железе, конъюктивите и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте.
Макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека, создавая высокие внутриклеточные концентрации, что обеспечивает их эффективность при лечении инфекционных заболеваний, вызванных внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campilo-bacter spp.).
Показательны в этом плане новые макролиды: кларитро-мицин при приеме в дозе 500 мг накапливается в легочной паренхиме в большей концентрации, чем при введении аналогичной дозы эритромицина. Азитромицин обладает примерно такими же свойствами, при этом его концентрация в сыворотке обычно определяется с трудом, а в ткани легкого сохраняется на очень высоком уровне в течение 48-96 ч после однократного введения.
В общем случае концентрация новых макролидов в слизистой оболочке бронха в 5-30 раз превышает сывороточную. Макролиды лучше проникают в клетки эпителия, чем в жидкость на поверхности эпителия. Азитромицин после однократного перорального назначения в дозе 500 мг достигает в выстилающей эпителий жидкости концентрации в 17.5 раз большей, чем МПК90 для S. pneumoniae. Эритромицин при внутривенном введении в дозе 500 мг накапливается в ткани легкого в больших концентрациях, чем при пероральном назначении 1 г. Для борьбы с внутриклеточными возбудителями
